193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193671 végrehajtva. Valamely védőcsoport savas hidrolízissel (acidolízissei) történő eltávolítását terc-butil-típusú csoportok esetében sósav, hidrogén-íluorid vagy trifluor-ecetsav alkalmazásával hajtjuk végre, savérzékeny védőcsoportok esetében főleg alacsony szénatomszámú alifás karbonsavat, így hangyasavat és/vagy ecetsavat (vizes közegben) használunk, és kívánt esetben polihalogénezett alacsony szénatomszámú alkanolt vagy alacsony szénatomszámú alkanont, így l,l,l,3,3,3-hexafluor-propán-2-ol-t vagy hexafluor-acetont alkalmazunk. Fentiek szerint eljárva például valamely N-tritil-csoportot egy szerves savval történő kezeléssel, így hangyasavval, ecetsavval, klór-ecetsavval, vagy trifluor-ecetsavval vizes közegben vagy abszolút trifluor-etanolos közegben ( 1.a2346147 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) végrehajtott kezeléssel távolíthatunk el, a terc-butoxi-karbonil-csoport trifluor-ecetsavas vagy sósavas kezeléssel hasítható le; a 2-(para-bifenil)-izopropoxi-karbonil-csoport vizes ecetsavas kezeléssel távolítható el, például oly módon, hogy jégecet, hangyasav (82,8 százalékos) és víz (7:1:2) arányú keverékét alkalmazzuk a 2346147 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárásnak megfelelően. A béta-etil-észter-csoportok előnyösen fluoridion tartalmú reagensekkel távolíthatók el, például kvaterner szerves bázisok fluoridjaival, így tetra-etil-ammónium-fluoriddal. Az a) eljárás során a (II) általános képletei amint ismert (IV) általános képletű a 1 f a - -ketosav származékokkal (például Chem. Bér. 31, 551,3133) reduktív N-alkilezés útján kondenzáljuk, a reakciót a szakirodalomban ismert körülmények között hajtjuk végre, oly módon, hogy például a katalitikus hidrogénezést platina, palládium vagy nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük, vagy kémiai redukálószereket, így egyszerű vagy komplex könnyű fémhidrideket, előnyösen alkálifém-ciano-bór-hidridet, így nátrium-ciano-bór-hidridet alkalmazunk. Az alkálifém-ciano-bór-hidr iddel történő reduktív aminálást előnyösen valamely inert oldószerben, például metanolban vagy acetonitrilben, előnyösen valamely sav jelenlétében például sósav vagy ecetsav jelenlétében, 0—50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, amennyiben azonban azokat még nem írták le, önmagában ismert módon előállíthatok. A (II) általános képletű kiindulási anyag ismert kémiai szintézisekkel állítható elő, előnyösen a példákban részletezett módon, az alábbiak szerint. A (II) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű vegyület, vagy annak hexahidro származéka — ahol a képletben R9 je- 6 9 lentése aminocsoport, alacsony szénatomszámú alkil-amino-csoport, azido- vagy acil-amino-csoport, így alacsony szénatomszámú alkanoil-amino-csoport vagy alkiloxi-karbonil amino-csoport — és a (III’B) általános képletű vegyület — ahol a képletben R2 és R7 jelentése a fenti, Z reaktív észterezett hidroxilcsoportot jelent — bázikus katalitikus körülmények között megvalósított kondenzálása útján és adott esetben a képződött intermedier redukálása, hidrogenolízise, hidrolízise vagy alkilezése útján állítjuk elő. A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő, adott esetben helyettesített és/vagy módosított 3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin - -2(lH)-on-ból állítjuk elő. Ezek a vegyületek a megfelelő ciklopent [b] indolból vagy 1,2,3,4-tetrahidro-karbazolból periodátos oxidációval (J. Chem. Soc. 1975, 1280; J. Amer. Chem. Soc. 88, 1049 (1966)) állíthatók elő; a ketocsoport például nátrium-bór-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel alkoholcsoporttá redukálható. Az alkoholos funkciós csoport először valamely észterré például O-acetil-származékká vagy valamely diciklohexil-karbodiimiddel képzett addukttá történő alakítás és az azt követő emelt hőmérsékleten és nyomáson megvalósított hidrogenolízis útján távolítható el. A tetrahidro - 1-benzazocin - 2(1H) -on vegyületek 3 - halogén-származékká például 3-bróm-származékká alakíthatók foszfor-pentaHoriddal történő kezeléssel, majd az azt követő hidrogénezéssel vagy a példákban ismertetett körülmények megvalósítása útján. A fenti halogénszármazékok fém-aziddal, például nátrium-aziddal történő helyettesítése és az azt követő redukció vagy ammóniával, vagy valamely alacsony szénatomszámú alkil-aminnal történő szubsztitúció és kívánt esetben acilezés megvalósítása a (X) általános képletű vegyületet eredményezi. Egy másik eljárás szerint azok a (X) általános képletű vegyületek, melyekben R9 jelentése aminocsoport, alkil-amino-csoport vagy acil-amino-csoport redukcióval és a szubsztituált és/vagy modifikált (5-orto-nitro-íenilj-2-amino-pentánsav ciklizációjával és az adott esetben azt követő N-alkilezéssel vagy N-acilezéssel állíthatók elő. Azok a (X) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében R9 jelentése aminocsoport, adott esetben olyan (X) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, melyeknek képletében R9 jelentése ftálimidocsoport, oly módon, hogy hidrazinnal történő reakciót hajtunk végre. Ilyen ftálimido-származék kiindulási anyagok a 2-ftálimido-5-(orto-amino- feni 1 )-pentánsav diciklohexil-karbodiimid jelenlétében történő ciklizációjával, vagy hasonló ciklizálószerek jelenlétében elvégzett cikiizációval állíthatók elő. Az 5-(orto-amino-fenil)-2-ftálimido-pentánsav vagy annak észtere például a 2-jód-anilin és N-ftalil-allil-glicin-benzilészter palládium katalizálta kapcso-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
