193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193671 lásával, majd az azt követő hidrogénezéssel állítható elő. A b) eljárás szerint a szubsztitúciós alkilezést a szokásos körülmények között, az előzőekben leírtak szerint hajtjuk végre, előnyösen nagyon erős bázis, így alkálifém-hidrid (például nátrium- vagy kálium-hidrid), alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid vagy nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid) vagy alkálifém-amid (például lítium-diizopropil-amid) jelenlétében, oly módon, hogy a fentiekben ismertetett étereket és amidokat előnyösen mint oldószereket alkalmazzuk. A (IIIB) általános képletű vegyületek (indulási anyagok) ismertek, amennyiben azokat még nem írták le, ismert szintetikus eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert szintetikus módszereket alkalmazva állíthatók elő, előnyösen a példákban részletezett, az intermedierek előállítására vonatkozó módon. Az (V) általános képletű vegyületek a (XI) képletű vegyületek vagy azok hexahidroszármazékainak valamely (IV’) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben R, és R6 jelentése a fenti — történő reduktív alkilezésével és kondenzálásával állíthatók elő. A c) eljárás során szintén alkilezési reakciót hajtunk végre, a fent leírt megfontolások és kísérleti körülmények között (szubsztitúciós alkilezés vagy reduktív alkiiezés). A (VI) általános képletű kiindulási anyagok önmagában ismert módon előállíthatok, előállításukat az alábbiakban közelebbről ismertetjük. A (VII) vagy (VIT) általános képletű kiindulási anyagok aminosavakat és aminosav-származékokat jelentenek, melyek a szakirodalomból jól ismertek vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatok. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti, optikailag aktív vegyületek adott esetben optikailag aktív (VII) vagy (VIT) általános képletű kiindulási anyagok, így L-alfa-amino-íenil-vajsav, L-fenil-alanin, L-triptofán, L-metionin, L-aszparaginsav, L-treonin, L-glutaminsav, L-lizin, L-ornitin és ezek megfelelő származékai alkalmazásával is előállíthatok. A d) eljárás ugyancsak önmagában ismert módon, a szolvolízis általánosan alkalmazott körülményei között végrehajtható, cianidoknak (nitrileknek) szabad karbonsavakká, vagy azok észtereivé alakítása útján. A szabad savvá történő konverzió vízzel történő hidrolízissel valósítható meg, előnyösen valamely olyan inert szerves oldószert alkalmazva, amely legalább részben vízzel elegyedik, mint az éter (dietil-éter vagy diizopropil-éter, az 1,2-dimetoxi-etán vagy különösen a dioxán vagy a tetrahidrofurán), vagy valamely alacsony szénatomszámú alkanol (például metanol, etánol, izopropil-alkohol, butil-alkohol különösen terc-butil-alkohol). Utóbbi esetben az alkoholízis megelőzése céljából a vizet nagyobb mennyiségben használjuk. 11 A hidrolízis erős savakkal különösen szervetlen savakkal, így kénsavval vagy előnyösen halogénhidrogénsavva! (például hidrogén-bromiddal vagy sósavval), vagy bázisokkal, különösen szervetlen bázisokkal, így hidroxidokkal és karbonátokkal (alkálifémek hidroxidjai és karbonátjai) például nátrium- és kálium-hidroxiddal katalizálható. A bázisokat rendszerint legalább sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk, a karbonsav só, mint primer termék kialakítása céljából. A savas katalizátorok a legeredményesebben hígított vizes oldatuk formájában alkalmazhatók. Azok az (I) általános képletű végtermékek, melyekben R° jelentése valamely észterezett karboxílcsoport a nitrilnek a megfelelő alkohollal történő szolvolízisével ( a (kohol ízisével) katalitikus mennyiségű vízmentes erős sav, előnyösen sósavgáz jelenlétében állíthatók elő. Általában az alkoholt, mint oldószert feleslegben alkalmazzuk; azonban inert szerves oldószert, így aciklusos és ciklusos étereket (különösen a fentiekben leírtakat), és/vagy halogénezett alacsony szénatomszámú alkánokat (különösen kloroformot és diklórmetánt) is adagolhatunk. Amennyiben az a l kohol í zist teljesen vízmentes körülmények között hajtjuk végre, a primer terméket (imido-észtert) hidrolizálni kell, előnyösen oly módon, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk; másik eljárás szerint az alkoholízist közei sztöchiometrikusan ekvivalens víz jelenlétében hajtjuk végre és ily módon a kívánt észtert közvetlenül megkapjuk. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állítjuk elő, például a c) eljárásban ismertetett kondenzáció analógiájára, melynek során a (VI) általános képletű kiindulási anyagot valamely (VIT) általános képletű aminnai — ahol a képletben R, és R5 jelentése a fentiekben megadott — kezeljük. A (VIII) általános képletű nitrilek az a) és b) eljárások analógiájára is előá11íthatók. Az e) eljárás szerint a ciklizációt önmagában ismert módon például dehidratálással is elvégezhetjük. Különösen hasznos általános módszerek erre a célra például a Houben-Weyl, Vol. 15/1 és 15/11. irodalmi helyen ismertetett, peptidek amidkötéseinek kialakítására vonatkozó eljárások. Egy előnyös módosított eljárás szerint az aminocsoporkn pratonálással a ciklizálással szemben inaktiváljuk (például savaddíciós sót képzünk), a karboxil-csoportot valamely aktív észterré alakítjuk, például 2,4,5-triklór-fenollal, pentaklór-fenollal, pentafluor-fenollal, 2-nitro- fenol I a 1, vagy különösen 4-nitro-fenollal, vagy valamely N-hidroxi-vegyülettel, így N-h droxi-szukcinimiddel, 1 -hidroxi-benztriazol- 1 a ;, vagy N-hidroxi-píperidinnel, vagy egyéb vegyületekkel, így N,N’-diszubsztituált izokarbamiddal, így különösen N,N’-diciklohexü-izokarbamiddal, vagy valamely más, hasonló, általánosan ismert aktiváló szerrel. 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
