193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193671 8 penzióban, vagy homogén fázisban komplexek formájában használunk. Különösen előnyösen alkalmazhatók a reduktív alkilezésre a finoman diszpergált átmeneti fémek, így a Raneyfémek, előnyösen a Raney-nikkel. A specifikus reakciókörülmények nagymértékben a hidrogénező katalizátortól és annak pontos aktivitásától függenek, és az általánosan ismert hidrogénezési eljárások körülményeitől nem térnek el. Az általánosan ismert eljárásoknak megfelelően a hőmérséklet szobahőmérséklet és 150°C hőmérséklet közötti' érték, a hidrogéngáz nyomása, az atmoszférikus nyomás és 300 atm. nyomás között változhat. A fentiekben leírt, hid rides redukcióban használt inert oldószereken túlmenően további alkalmas oldószerek az alacsony molekulasúlyú amidok, különösen a tercier amidok, (például az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, N-etil-piperidon, hexametil-foszforsav-triam id), továbbá a formamid és az acetamid. A képződött imint előnyösen a kiindulási anyagok inert oldószerben történő, például toluolban vagy metilénkloridban előnyösen dihidratáló katalizátor jelenlétében például bór-trifluorid-éterát, par a-toluol szül fon sav, vagy valamely molekulaszita jelenlétében történő kondenzációjával állítjuk elő. A szabad R° karboxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű reaktánsok esetében a kondenzációs (intermedierrel történő) lépés előtt előnyösen in situ kialakítjuk a megfelelő karboxilát sót. Az alkilezési eljárások során a kiindulási anyagok primer vagy szekunder aminocsoportjait — az alkilezendő aminocsoport kivételével — ideiglenesen védeni kell. Az alkalmas védőcsoportok, azok bevezetése és eltávolítása a szakirodalomból ismert, ezeket az eljárásokat és általános módszereket a peptid-szintézis vonatkozásában a Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie; 4th edition, vol. 15/1 ad II, E. Wunsch (editor): Synthese von Peptiden (Georg Thieme Verlag. Stuttgart; 1974) irodalmi hely ismerteti. Különleges célokra a védőcsoportok megválasztása azok egy szűkebb köréből történik, figyelembe véve a kiindulási anyag specifikus tulajdonságait, és az adott eljárás reakció-körülményeit. Néhány védendő funkciós csoport esetében előnyösen kombinációk alkalmazhatók. Előnyösen, például egyszerű vagy különösen előnyösen azonos amino-védőcsoportok alkalmazhatók mind az R°, mind az R1 csoport esetében, mely védőcsoportok az alkilezés során szimultán eitávolíthatók. Alkalmas amino-védőcsoportok különösen olyan amino-védőcsoportok, melyek redukcióval eitávolíthatók, például különösen a benzil-oxi-karbonil típusúak, melyekben a benzil-oxi-karbonil-csoport aromás részében adott esetben halogénatommal, alacsony szénatomszámú alkoxicsoporttal, és/vagy alacsony szénatomszámú alkilcsoporttal, és különösen 7 nitrocsoportokkal, így para-klór- és para-brcm-benzil-oxi-karbon ii-csoporttal, para-me’.oxi-benzil-oxi-karbonil-csoporttal, para-meíil-benzil-oxi-karbonil-csoporttal, és különösen pa ra-n it ro-benzil-oxi-ka rbonil-csoporttal, vagy izonikotinil-oxi-karbonil-csoporttal helyettesített. Előnyös amino-védőcsoport valamely olyan etoxi-karbonil-csoport, mely ß-pozícióban valamely három szénhidrogéncsoporttal helyettesített szililcsoportot tartalmaz, mint a trifenil-szilil-csoport, a dimetil-terc-butil-szilil-csoport, vagy különösen a trimetil-szilil-csoport. Az ilyen típusú ß- (trihidro-karbi 1-szi 1 i 1 )-etoxi karboni 1-csoport, így valamely ß-(tri-alacsony szénatomszámú alkil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport, például különönösen a ß-(trimetil-szilil)-etoxí-karbonil-csoport a védendő aminocsoporttal a megfelelő ß-trihidroxi-karbil-szil il-etoxi-ka rbonil-am ino-csoportot (például ß-trimetil-szili 1 -etoxi-karbon i 1 -a m ino-csoportot) képzi, mely adott esetben fluorid-ionokkal nagyon specifikus és nagyon enyhe körülmények között távolítható el. A találmány szerint eljárva acidől ízissei eltávolítható csoportok alkalmazása is lehetséges; ilyen csoport például a terc-butoxi-karbonil-csoport, és az ezzel analóg csoportok, továbbá az aralkil típusú csoportok, mint a benzhidril-, di-(4-metoxi)-benzhidril- és trifenil-rretil-csoport (tritilcsoport), vagy bizonyos aralkoxi-karbonil-csoportok (2- (para-bifenilil)-2-propoxi-karbonil-csoporttípus), melyeket az 509266 számú svájci szabadalmi leírás ismertet. Megjegyezzük, hogy a karbonsavak észtereiből származó védőcsoportok a legtöbb esetben bázikus hidrolízissel szintén eitávolíthatók. A találmány szerint eljárva a védőcsoportok eltávolítása azok természetétől függ, a reakciót minden esetben önmagában ismert módon hajtjuk végre, figyelembe véve a kapott termék általános tulajdonságait. Amenynyiben az amino- és hidroxilcsoportok védőcsoportjait úgy választjuk meg, hogy hasonló reakciókörülmények között eitávolíthatók legyenek (különösen előnyösek az acidolízissel eltávolítható csoportok, vagy a redukcióval eltávolítható csoportok), akkor valamennyi védőcsoport egy művelettel választható le; különleges esetekben azonban különböző típusú csoportok használata is lehetséges, melyek mindegyikét azok természetétől függően hasítjuk le. A redukcióval eltávolítható csoportok közül különösen előnyösek azok, melyek halogénezett alacsonyszénatomszámú alkilcsoportokat (például 2,2,2-triklór-etil-csoportok), izonikotinil-esoportokat (például izonikotinil-oxi-karbonil-csoport) és különösen helyettesített benzilcsoportokat, előnyösen bármely 4-nitro-benzil-csoportot tartalmaznak, és amelyek előnyösen cink-redukcióval általában valamely sav, előnyösen ecetsav jelenlétében távolíthatók el valamely inert szerves oldószer adagolásával vagy oldószer nélkül, általában a reakciót szobahőmérsékleten 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
