193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
nősen kiválóak az (IC) általános képlett! vegyületék, ahol a képletben S a kiralitásra utal. A találmány szerinti (I) általános képlett! vegyíileteket oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képlett! vegyületet — ahol a képletben R® jelentése a fenti — az RA csoport bevitele céljából valamely (IV) általános képlett! vegyülettel alkilezünk — ahol a képletben R[ és R° jelentése a fenti — az alkilezést valamely redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében végezzük és az R*csoportban levő karboxilcsoport ideiglenes védése esetén a reakció után a karboxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk, vagy b) valamely (V) általános képletü vegyületet — ahol a képletben RA’jelentése RA fenti jelentésével azonos — valamely ( 111B ) általános képletü vegyülettel — ahol a képletben Z jelentése valamely reaktív észterezett hidroxilcsoport és Rfc jelentése a fenti — az RA csoportban adott esetben jelenlevő primer vagy szekunder aminocsoport karboxicsoport ideiglenes védését megvalósítva, alkilezünk, vagy c) valamely (VI) általános képletü vegyületet — ahol a képletben Y jelentése oxocsoport, RB jelentése a fenti — valamely (VII) általános képletü aminnal kondenzálunk — ahol a képletben RA jelentése a fenti, ebben R1 jelentése amino-alkil-csoporttól eltérő, a kondenzációt redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében hajtjuk végre, vagy d) valamely (VIII) általános képletü vegyü 1 etet — ahol a képletben az R°” cianocsoport és Ru’ cianocsoport vagy a fentiek szerint meghatározott R° csoport, a cianocsoportján/csoportjain szolvolizálunk, vagy e) valamely (IX) általános képletü vegyületet — ahol a képletben RA és R8, jelentése a fenti — vagy annak valamely észterét ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü észtert hidrolizáljuk és/vagy kívánt esetben a kapott sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletü vegyiiletet sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben valamely optikai izomert, amelynek legalább egy királis szénatomhoz viszonyítva specifikus konfigurációja van, a kapott (I) általános képletü sztereoizomer formák keverékéből elkülönítjük. Valamely Z reaktív észterezett hidroxilcsoport olyan hidroxilcsoport, amely valamely erős szerves savval, például alifás vagy aromás szulfonsavval (így valamely alacsony szénatomszámú alkánszulfonsavval, különösen metánszulfonsavval, trifiuor-metánszulfonsavval, különösen benzolszulfonsavval, para-toluol szulfonsavval, para-bróm-benzolszulfonsavval és para-nitro-benzolszulíonsavval) vagy valamely erős szervetlen savval, így különösen kénsavval, vagy valamely halogén-hidrogénsavval, így sósavval, különö-5 '1 sen előnyösen hidrogénjodiddal vagy hidrogénbromiddal van észterezve. A találmány szerint eljárva a szubsztitúciós alkilezést az általánosan szokásos körülmények között 0°C és a reakcíóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen szobahőmérséklet és 100°C hőmérséklet között hajtjuk végre. A reakció előnyösen a reaktánsokra inert oldószerben történik; ilyen oldószerek például a klórozott alacsony szénatomszámú alkánok (például kloroform vagy metilén-klorid), valamely aciklusos vagy ciklusos éter (például dietil-éter, 1,2-dimek>xi-erán, dioxán vagy tetrahidrofurán) és különösen valamely alacsony molekulasúlyú tercier amid (például N,N-dimetiI-formamid, N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, N-etil-piperidon és hexametil-foszforsav-triarnid). A reakció során felszabaduló HZ erős savat előnyösen valamely savmegkötőszer, így előnyösen valamely szervetlen savmegkötőszer, például alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidroxid, valamely szerves kvaterner ammóniumsó (például valamely tetra-butil-ammóniumsó) vagy valamely szerves tercier bázis, így trietil-amin, N etil-piperidin, piridin- vagy kínolin adagolásával kötjük meg. A találmány szerint eljárva az alkilezést a szakirodalomban általánosan ismert reduktív alkilezési körülmények között is végrehajthatjuk. Az alkilezési reakció során a kiindulási anyagokat szimultán vagy különálló lépésben redukálószerrel reagáltatjuk. A szimultán alkilező reakcióban használt redukálószer egyebek között a hangyasav és a komplex fémhidridek, így a nátrium-ciano-bórhidrid; a különálló műveletben használt redukálószerek, azaz a képződött imin redukciójára (Schiff bázis) alkalmas szerek például a diborán és a komplex fémhidridek, így a nátrium-bórhidrid, a nátrium-ciano-bórhidrid, melyeket előnyösen a primer reakcióelegyhez adunk az intermedier például az imin izolálása nélkül. Ebben az esetben az alkilezést előnyösen a redukálószerrel szemben inert szerves oldószerben, így valamely alifás vagy ciklusos éterben (például dietil-éterben, diizopropil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) vagy valamely alifás alkoholban (például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, glikolban, glikol-monometil-éterben .vagy dietilén-glikolban), előnyösen 0—80°C hőmérséklet között hajtjuk végre. A legelőnyösebben használható redukálószer, mely mind a szimultán, mind az elkülönített lépésű reakcióban használható a hidrogén, különösen a katalitikusán aktivált hidrogén. A felhasznált katalizátorok általánosan használt hidrogénező katalizátorok, így előnyösen a nemesfémek osztályába tartozó fémek, így a palládium, platina és rhodium), melyeket hordozóra viszünk (ilyen hordozó például a kalcium-karbonát, az alumínium-oxid vagy a bárium-szulfát), vagy ho-dozó nélkül finoman diszpergált szusz6 193671 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
