193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képlett! új benzazocinon-származékok — ahol a képletben R1 I Ra jelentése —CH-R° általános képlett! csoport, R6 jelentése —CH2R°’” általános képlett! csoport, mely általános képletekben R"’” jelentése karboxil-, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy fenil - - ( 1 —4 szénatomos) alkoxi-karbonil - -csoport, R° jelentése karboxil- vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, és R1 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, mely w-helyzetben amino-, fenil- vagy fenil-( 1—4 szénatomos)alkoxi-kar bon il-a mino-csoporttal van szubsztituálva, savaddíciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható sóik és sztereoizomerjeik előállítására. A találmány az (I) általános képlett! vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. Az A-046.291 számú európai szabadalmi leírás hasonló héttagú gyűrűs vegyületeket ismertet, melyekhez azonban nem kapcsolódik kondenzált benzolgyűrű. Az 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport előnyösen 1—4 szénatomot foglal magába és jelentése például etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport vagy különösen előnyösen metilcsoport. Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport például metoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport vagy előnyösen etoxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületek sói a sóképző tulajdonságokkal rendelkező vegyületekből vezethetők le, előnyösen gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, így erős ásványi savakkal például halogénhidrogén savakkal, például sósavval vagy hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy perklórsavval; alifás- vagy aromás karbonsavval vagy szulfonsavval például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, glukonsavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, fumársavval, hidroxi-maleinsavval, piroszőlősavval, fenilecetsavval, benzoesavval, 4-amino-benzoesavval, antranilsavval, 4-hidroxi-benzoesavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, pamoesavval, nikotinsavval; metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxietánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, para-toluolszulfonsavval, naftalínszulfonsavval, szulfanilsavval vagy ciklohexil-szulfamin-savval képzett savaddíciós sók. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, így kardiovaszkuláris hatással rendelkeznek, többek 1 között gátolva az angiotensin II felszabadulást az emlősök angiotensin-konvertáló enzimének szelektív gátlása útján. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmasak emlősökben és emberen egyaránt, amelyek angiotensin-konvertáló enzim-gátlására érzékenyek. A szóbanforgó vegyületek elsősorban hipotenzív/antihipertenzív és kardiás hatással rendelkeznek, többek között az angiotensin-konvertáló enzimet gátló aktivitásuk következtében. Ezek a tulajdonságok in vivo vagy in vitro tesztekkel demonstrálhatók vizsgálati objektumként előnyösen emlősöket, például patkányt, macskát, kutyát vagy ezek izolált szerveit használva. A kísérleti állatok normál tenziójúak vagy hipertenzívek lehetnek, mint például a genetikusán spontán hipertenzív patkányok, vagy renális hipertenzív patkányok és kutyák és nátrium-ürítő kutyák. A találmány szerinti vegyületek a kísérleti állatoknak enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán adhatók például zselatin kapszulában vagy keményítőtartalmú szuszpenzió vagy vizes oldat formájában. Az alkalmazott dózistartomány 0,01 — 100 mg/kg/nap, előnyösen 0,05— 50 mg/kg/nap, különösen előnyösen 0,1 — 25 mg/kg/nap. Az in vivo vérnyomáscsökkentő hatást vagy közvetlenül mértük oly módon, hogy katétert helyeztünk a kísérleti állat femorális artériájába vagy közvetve határoztuk meg oly módon, hogy a patkányfarokban mértük a vérnyomást vagy a jelátalakítót használtunk. A vérnyomást az adagolás előtt és után Hgmm-ben határoztuk meg. Az antihipertenzív hatások spontán hipertenzív patkányokban a szisztolés nyomás közvetett mérése útján demonstrálhatók. Tudatuknál lévő patkányokat enyhén meleg szobában egyenként zárt ketrecekbe helyeztük. Pulzusérzékelőt helyeztünk disztálisan a patkányok farkára helyezett felfújható, elzárható karmantyúba. A karmantyút a farokartéria elzárása céljából periodikusan felfújtuk. A karmantyúban a nyomás folytonosan csökken és a szisztolés nyomás olyan nyomásértéknek felel meg a karmantyúban, mélynél a pulzus ismét megjelenik. A vérnyomás és a szív kontroll adatok rögzítése után a patkányoknak a vizsgálandó vegyületeket naponta egyszer, 4 egymást követő napon adjuk. 2, 4 és 23,5 óra elteltével a napi dózisok után további vérnyomásméréseket végzünk,és a kapott adatokat a vivőanyaggal dozirozott patkányok értékeivel hasonlítjuk össze. A találmány szerinti vegyületek akár intravénásán, akár orálisan adva normál tenziójú patkányoknál az angiotensin I indukálta nyomásválasszal szemben gátló hatást mutatnak. A konvertáló enzim hatására az angiotensin 1 angiotensin II potenciális vérnyomásfokozó 2 193671 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
