193625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új Ó-(2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahidro-tieno[3,2-c]pirid-5-il)-fenilecetsav-származékok előállítására
193625 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képlett) a- (2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-tieno [3,2-c] piridin-5-il) -fenilecetsav-származékok, farmakológiailag elfogadható szervetlen és szerves savakkal képzett addíciós sóik, valamint e vegyületeket tartalmazó'gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben Y jelentése hidroxilcsoport, -OR általános képlett) csoport — ahol R jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilvagy fenetilcsoport-, (a) általános képlett) csoport — ahol n jelentése 1-től 4-ig terjedő egész ..szám, R, és R2 mindegyikének je- lentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport — vagy (b) általános képlett! csoport — ahol R3 és R4 jelentése két hidrogénatom, két egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy hidrogénatom és egy piridil- ( 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak adott esetben még egy heteroatomként oxigénatomot tartalmazó, telített, 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt, és X jelentése hidrogénatom vagy 2-,vagy 4-helyzetű halogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatom számú alkoxicsoport. Az (I) általános képletü vegyületek legalább két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, és különböző izomerek formájában (diasztereomerek és enantiomerek) létezhetnek. A találmány mind az egyes sztereoizomerekre, mind pedig azok keverékére vonatkozik. Tieno-piridin-származékokat a 2.215.948 számú francia szabadalmi leírás ismertet, e vegyületek közül a ticlopidine, amely érdekes vérlemezke-aggregáció-ellenes és trombózisellenes hatással rendelkezik, hatásával számos tanulmány foglalkozik (Haemostasis, vol. 13, suppl. 1, 1983). A fentiekben definiált (I) általános képletű savakat, észtereket és amidokat — ahol a képletben ennek megfelelően Y jelentése hidroxi-, -OR általános képletű alkoxi- vagy (b) általános képletű aminocsoport — a találmány szerint olyan módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű 5,6,7,7a-tetrahidro-2(lH)-tieno [3,2-c] piridinont egy (Illa) általános képletű a-halogén-fenilecetsavval, egy (Illb) általános képletű a-halogén-fenilacetáttal, illetve egy (lile) általános képletű a-halogén-fenilacetamiddal kondenzáljuk. A (III) képletben hal jelentése halogénatom, különösen klór-, jód- vagy brómatom, X, -OR és a (b) képletű csoportok jelentése pedig azonos a fentiekben megadottakkal. A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. 1 2 A kondenzációs reakciót gyenge bázis, különösen alkálifém-hidrogén-karbonát — így például nátrium- vagy kálium-bikarbonát — jelenlétében, inert oldószerben — így például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, 1,2- -dimetoxi-éterben -, 40°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (Illa) általános képletű a-halogén-fenilecetsav és a (Illb) általános képletű a-halogén-észtereket ismert módon állítjuk elő (lásd például E.L.Eliel, M.T.Fisk, T.Prosser, Org. Synth, coll. vol. IV., 169, J.Wiley and Sons Inc. New York, 1963). A (lile) általános képletű a-halogén-amidokat ugyancsak ismert módon állítjuk elő (lásd például J.M.Bruce, F.K.Sutcliffe, J. Chem. Soc., 1957. 4789). Az új (II) képletű 5,6,7,7a-tetrahidro-2- -tieno [3,2-c] piridinont az alábbi módon állítjuk elő: 1. 4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridinben a nitrogénatomra trifeni 1-metil- (tritil) védőcsoportot vezetünk be, 2. a kapott (IV) képletű vegyületből az (V) képletű intermedieren keresztül a (VI) általános képletű bórszármazékot állítjuk elő (2. reakcióvázlat), 3. a (VI) általános képletű vegyületet oxidáljuk, 4. a kapott (VII) általános képletű vegyületet azonnal hidrolizáljuk, és így a (VIII) képletű N-tritil-származékhoz jutunk; e vegyület hidroxi-tautomerként is létezhet (3. reakcióvázlat) , 5. tritilcsoportot szelektíven, meghatározott körülmények között végzett savas hidrolízissel eltávolítjuk, a kapott (II) képletü vegyütet hidroxi-tautomerként is létezhet (4. reakcióvázlat). A 2—4. lépéseket az (V), (VI) és (VII) képletű vegyületek elkülönítése nélkül, ugyanabban a reakcióedényben végezzük. A (IV) képletű tritilszármazékot 4,5,6,7- -tetrahidro-tieno [3,2-c] piridinből tritil-kloriddal valamilyen szerves bázis savmegkötőszer jelenlétében,valamilyen inert oldószerben — így például diklór-metánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban — állítjuk elő. A kondenzációt előnyösen közönséges hőmérsékleten (20°C-on) végezzük. A (IV) képletű tritilszármazékból R”Li általános képletű alkil-títiummal — így például butil-Iítiummal — vagy valamilyen lítium-amiddal — így például lítium-diizopropil-amiddal — kapjuk az (V) képletű lítiumozott származékot. E reakciót előnyösen 0 és 20°C közötti hőmérsékleten, valamilyen inert oldószerben — így például hexánban vagy tetrahidrofuránban — hajtjuk végre. Az (V) képletű lítiumozott származékot ugyanabban a reakcióedényben —20 és —40°C közötti hőmérsékleten B.(OR’)3 általános képletü alkil-boráttal — ahol a képletben R’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, kü2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
