193623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-diszubsztituált -1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3 karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193623 A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg: A kiindulási vegyületek előállítása: A példa 2.6- diklór-3-metil-5- (3,3-dimetil- 1-triazeno) - -piridin 43 g (0,24 mol) 5-amino-2,6-diklór-3-metil-piridint (Helv. Chim. Acta 59, 190 (1976)) lassan 285 ml 18 tömeg%-os sósavval elegyítünk, majd 0°C hőmérsékletre hütjük, és 17.2 g (0,25 mól) nátrium-nitrit 70 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és 0°C hőmérsékleten rövid ideig keverjük. A kapott diazóniumsó oldatot 0—3°C hőmérsékleten 90 perc alatt 150 g nátrium-karbonát 400 ml vízben felvett oldatának, és 70 ml 40—50%-os dimetil-amin oldatának elegyéhez csepegtetjük, és 0°C hőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel jól átmossuk, és magas vákuumban 40°C hőmérsékleten szárítjuk. így 49.3 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti 88%-a), amelynek olvadáspontja 91 — 95°C. B példa 2.6- diklór-5-fluor-3-metil-piridin 43,9 (0,19 mól) 2,6-diklór-3-metil-5-(3,3-dimetil-l-triazeno)-piridint 80 ml hidrogén-fluoridban 125—135°C hőmérsékleten autoklávban megbontunk. Desztilláció után gázkromatográfiásán 87%-os tisztaságú cím szerinti terméket kapunk, amely 12% 2- és/vagy 6-helyzetben fluorozott terméket 13 rt 31 máz Kitermelés: 19 g, forráspont: 81—95°C/ /18 mbar, Olvadáspont: 39—41°C. C példa 2.6- diklór-5-f 1 uor-3-trik lór-metil-piridin. 49.4 g (0,27 mól) 2,6-diklór-5-fluor-3-metil-piridint 120°C hőmérsékleten összesen 20 órán keresztül klórozunk, míg NMR-spektroszkópiásan alifás proton nem mutatható ki. A reakcióelegyet golyós-hűtős desztillációs berendezésben desztilláljuk. így 61,7 g (az elméleti 80,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek forráspontja 130—150°C (külső hőmérséklet)/0,4 mbar. Tömegspektrum: m/e 281 (M+), 246 (100%, M+-C1), 211 (246—Cl), 176 (211—Cl). D példa 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsav 57 g (0,2 mól) 2,6-diklór-5-fluor-3-triklór-metil-piridint 53 mi 92%-os kénsavban oldunk, majd először 45 percen keresztül 25°C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 100°C hőmérsékleten keverjük a hidrogén-klorid fejlődés befejeződéséig. A reakcióelegyet 24 g 50%-os kénsavval elegyítjük, és további 6 órán keresztül 100°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután lehűtjük, jégre öntjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 42 g (mintegy az elméleti 100%-a) nyers terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 137—149°C. 7 Vízből történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja: 154—161°C. Tömegspektrum: m/e 209 (M+), 192 (M+—OH), 164 (192—CO), 129 (164—Cl), 94 (129—Cl). E példa 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil-klorid 42 g (0,2 mól) 2,6-dikIór-5-fluor-píridin-3- -karbonsavat 43 g tionil-kloríd, 15 mi dimetilformamid és 640 ml toluol elegyében 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. így 33,8 g (az elméleti 74%-a) dm szerinti terméket kapunk, melynek forráspontja 94—98°C/1,3 mbar. Tömegspektrum: mje 228 (M+), 192 (100%, M+—Cl), 164 (40%, M+—COC1). F példa (2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil) - ecetsav-etil-észter 3,7 g (0,15 mol) magnéziumforgácsot 9,3 ml etanolban 0,8 g tetraklór-metánnal elegyítünk, és a hidrogén fejlődés megkezdése után cseppenként 23,9 g (0,15 mol) malonsav-dietil-észter, 18,5 ml etanol és 58 ml toluol elegyét adjuk hozzá 50—60°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd —5 — —10°C közötti hőmérsékletre hűtjük és cseppenként lassan 31 g (0,14 mol) 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil-klorid 14,5 ml toluolban felvett oldatát adjuk hozzá. Ezután 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 órán keresztül 40—50°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 60 ml víz és 9 ml koncentrált kénsav elegyével elegyítjük és a szerves fázist leválasztjuk. A vizes fázist toluol 1 a 1 extraháljuk az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert leszívatjuk. így 50,1 g (2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil) -malonsav-dietil-észtert kapunk nyers termékként. Ezt 50 ml víz és 0,1 g 4-toluol-szulfonsav hozzáadása után 10 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kevés éterben elkeverjük, és a kristályokat izoláljuk. így 14,3 g cím szerinti terméket kapunk (az elméleti 34%-a), melynek olvadáspontja 69—72°C. Tömegspektrum: '"/<■ 279 (M+), 244 (60%, M+—Cl), 216 (74%, 244—28), 192 (100%, C6HC12FN0), 164, 29. NMR-spektrum (CDCI3) alapján a vegyület gyakorlatilag teljesen enol formában található. G példa 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
