193623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-diszubsztituált -1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3 karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193623 14 g (50 mmol) (2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil )-ecetsav-etil-észtert 11,1 g (75 mmol) orto-hangyasav-trietil-észter és 13 g ecetsavanhidrid elegyével 2 órán keresztül 150—160°C hőmérsékleten forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és így 15,6 g 2- (2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észtert kapunk olajos maradék formájában. 15.5 g (46 mmol) fenti vegyiiletet 35 ml etanolban jeges hűtés közben cseppenként 3 g ciklopropil-aminnal elegyítünk és I órán keresztül 20°C hőmérsékleten keverjük. A kicsapódó terméket leszűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. így 13,3 g 2-(2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil) -3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 130 133 C (etanolból). 12,5, g (36 mmol) 2- (2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-kar boni 1 ) -3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert 75 ml dimetil-formamidban 6.5 g kálium-karbonáttal 1 órán keresztül 100°C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és a kiváló terméket szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk. így 10,5 g (az elméleti 94%-a) 7- -klór-l -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naítirid in-3-karbon sav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 176— 180°C. 10.5 g (34 mmol) fenti észtert 100 ml ecetsav, 70 ml víz és 10 ml koncentrált kénsav elegyében 2 órán keresztül 150°C hőmérsékleten melegítjük. A szuszpenziót 300 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 7,85 g (az elméleti 82%-a) 7-klór-1 -ci k lop rop il -6-fluor -1,4-dihidro-4-oxo-1,8- -naftiridin-3-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 230—233°C. H példa 6,7-diklór-1 -ciklopropil -1,4-dihidro-4-oxo-1,8- -naftiridin-3-karbonsav 2,5,6-triklór-piridin-3-karbonsav-kloridból (Helv. Chim. akta 59, 222 ( 1976) ) az F példával analóg módon (2,5,6-triklc>r-pírtdin-3-karbonil)-ecetsav-etil-észtert állítunk elő. (olvadáspont: 69—71°C, 'H-NMR-spektrum alapján (CDCI3) 50%-ban enol tormában található). Ezt a G példával analóg módon 6,7- -diklór-1 -ciklopropil -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-nafti ridin-3-kar bon sav-etil-észteren (olvadáspont: 176-—J78°C) keresztül 6,7-diklór-l -ciklopropil- 1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naf ti ridin-3-karbonsavvá alakítjuk, amely dimetil-formamidból történő átkristályosítás után 243—245°C hőmérsékleten bomlás közben olvad. 1. példa I -ciklopropil-6-fluor -1,4-dihidro-4-oxo-7- ( 1 - -piperazinil) -1,8-naftiridin-3-karbonsav 1,3 g (4 mmol) 7-klór-1 -cikiopropi 1 -6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-nafti ridin-3-karbon savai 8 ml dimetil-szulfoxidban 860 mg (10 mmol) vízmentes piperazinnal 15 percen keresztül 1I0°C hőmérsékleten melegítünk. 6 9 Az oldószert vákuumban lepároljuk,a maradékot 5 ml vízben felforraljuk (ph=7), a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és metanollal felforraljuk. így 1,0 g (az elméleti 75%-a) cím szerinti vegyüietet kapunk, melynek olvadáspontja: 278—282°C (bomlik). 2. példa 1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav Az 1. példával analóg módon járunk el, melynek során 2-metil-piperazint 15 percen keresztül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk, és a reakcióterméket glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. így 0,9 g (az elméleti 65%-a) cím szerinti vegyüietet kapunk, melynek olvadáspontja 243—247°C (bomlik). 3. példa 1 -ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-7- (4-metil -1 - -p perazinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid Az 1. példával analóg módon járunk el, melynek során N-metil-piperazint 15 percen keresztül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk, és a reakcióterméket glikol-monometil-éterbc 1 átkristályosítjuk. A kapott 1 -ciklopropi 1 - -6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (4-metil -1 - piperazinil)-!,8-riaftiridin-3-karbonsavat (1,2 g, olvadáspont: 241 -244aC, (bomlik)) 20 ml etanol és 5 ml 2n-sósav elegyében felforraljuk, a képződött hidrokloridot leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így 1,1 g (az elméleti 72%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 305—310°C (bomlik). 4. példa 1 - ciklopropil-7- (4-etil -1 - piperazinil ) -6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo -1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid A 3. példával analóg módon N-etil-piperazint 30 percen keresztül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk, és a reakcióterméket hidrokloriddá alakítjuk. így 1,05 g (az elméleti 66%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 300°C felett bomlás közben olvad. 5. példa 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7- (4- (2-hidroxi-etil) -1 - piperazinil) -4-oxo-1,8-naftiri din-3- -karbonsav Az 1. példával analóg módon N-(2-hidroxi-etil)-piperazint 30 percen keresztül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk, és a reakcióterméket glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. így 0,9 g (az elméleti 60%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 241—245°C (bomlik). 6. példa 1 ci ki opropi 1-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (3- -fenil-1 - piperazinil) -1,8-nafti ridin-3-karbonsav 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
