193623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-diszubsztituált -1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3 karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193623

N,N-dimetil-formamid, metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, glikol-monometil-éter vagy ezek keveréke jelenlétében dolgozunk.

A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában mintegy 20—150°C közötti, előnyösen 50—100°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az átalakítást előnyösen légköri nyomáson végezzük, de alkalmazhatunk ennél nagyobb nyomásokat is. Általában mintegy I —100 bar közötti, előnyösen 1 —10 bar közötti nyomáson dolgozunk.

A találmány szerinti c) eljárás megvalósítása során 1 mol (IV) általános ' képletű vegyületet 1—5 mól, előnyösen 1—2 mol (VI) képletű vegyiiiettel reagáltatunk.

Az új hatóanyagok savaddíciós sói előállítását szokásos módon, például a betanol feleslegben alkalmazott vizes savban történő feloldásával és a sónak vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, pl. metanollal, etanollal, acetonnal, vagy acetonitri 1 lel történő kicsapásával állítjuk elő. Lehetséges azonban az is, hogy ekvivalens mennyiségű betaint és savat vízben oldódásig melegítünk, majd szárazra pároljuk. Gyógyászatilag alkalmazható sók pl. a sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, metán-szulfonsav, galakturonsav, glukonsav, glutaminsav vagy asparaginsav sója.

A példákban felsorolt hatóanyagokon kívül az alábbi vegyületeket nevezzük meg:

1 -ciklopropi 1-6-fluor-1,4-dihid ro-7- (4-izopropil-1 - piperazinil ) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

7- (4-butil -1 -piperazinil) -6-klór-1 -ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,

1 -ciklopropi 1-6-fluor-1,4-dihidro-7- (3,4-dimetil-1 - piperazinil ) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrok lórid,

l-ciklopropil-6-fluor-] ,4-dihid ro-7- (3-metil-4- - ( 2-oxo-p rop il ) -1 - piperazinil) ) - 4-oxo-l ,8- -naf ti ridin-3-karbonsav,

6-klór-l -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-/4- (3- -oxobutil) -1 -piperazinil/-l,8-naftiridin-3-karbonsav,

6-klór- i -ciklopropil -1,4-dihid ro-7- ( 1 - piperazinil) -4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav,

6-klór-l -ciklopropil -1,4-dihidro-7- (4-metil -1 - -piperazinil) -4-oxo-1,8-naftiridin-3-kar bonsav 6-klór-l -ciklopropil -1,4-dihid ro-7- (3-metil-1 - -piperazinil)-4-oxo- l,8-naftiridin-3-karbonsav, 6-klór-l -ciklopropi 1-7- (4-etil- 1-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, 6-klór-l -ciklopropil -1,4-dihidro-4-oxo-7-/4- (3- -oxo-propil) -1 - piperazinil ) -1,8-naítiridin-3- -karbonsav-hidroklorid,

6-klór-1 -ciklopropil -1,4-dihidro-4-oxo-7- (3-fenil-1 -piperazinil) -1,8-naftiridin-3-karbonsav,

A (II) általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulási vegyületeket a (VII) általános képlet ábrázolja, a képletben 4

5

X jelentése halogénatom,

X’és X” jelentése azonos vagy különböző, és lehet halogénatom, előnyösen klórvagy fluoratom,

R jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, előnyösen klóratom, valamint alkoxi-karbonil-metil-csoport, amely alkoxirészében metil- vagy etilcsoportot tartalmaz.

A (VII) általános képletű vegyületek előáI:íthatók oly módon, hogy (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben X’ és X” jelentése a fenti, malonsav-dimetil-észterrel vagy malonsav-dietil-észterrel reagáltatunk, és a reakcióterméket parciálisán elszappanosítjuk és dekarboxilezzük.

Az eljárás megvalósításához úgy járunk el, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet malonsav-dimetil-észterrel vagy malonsav-dieti 1 -észterrel oldószerben, így metanolban, etinolban, benzolban, toluolban, vagy ezek keverékében nátrium vagy magnézium-alkoholát, előnyösen metilát vagy etilát jelenlétében —20°C és -f I00°C közötti, előnyösen

— 10°C és -L50°C közötti hőmérsékleten és mintegy 1 —100 bar közötti, előnyösen 1 — 10 bar közötti nyomáson reagáltatjuk, és a reakcióterméket vízben vagy dimetil-szulfoxidban forralva, adott esetben katalizátor, így kénsav, metán-szulfonsav, toluol-szulfonsav, nátrium-klorid, lítium-klorid, vagy lítium-jodid jelen létében parciálisán elszappanosítjuk és dekarboxilezzük.

A (VII) általános képletű vegyületek közé tartozó 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsav előállítása során eljárhatunk úgy is, hogy az 5-amino-2,6-diklór-3-metil-piridint vizes sav, pl. sósav vagy kénsav jelenlétében —20°C és -L 20°C közötti, előnyösen —5°C és -j-5°C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson diazotálunk és dimetil-aminnal 2,6-diklór-3-metil-5-- (3,3-dimetiI-1 -triazeno) -piridinné alakítjuk, ezt hidrogén-fluoriddal 80—160°C közötti, előnyösen 110—150°C közötti hőmérsékleten autoklávban 2,6-diklór-5-fluor-3-metil-piridinné bontjuk, amelyet mintegy 80—180°C közötti, előnyösen 100—140°C közötti hőmérsékleten és 1 —100 bar közötti, előnyösen 1 —10 bar közötti nyomáson 2,6-diklór-5-fluor-3-trikiór-metii-piridinné klórozunk, majd kénsavval 10—

1 0°C közötti, előnyösen 25—100°C közötti hőmérsékleten elszappanosítjuk.

Az ugyancsak a (VII) általános képletű vegyületek közé tartozó 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonil-klorid előállítása során eljárhatunk úgy is, hogy a 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsavat oldószer nélkül, vágyoldószerben, így dimetil-formamidban, toluolban, benzolban, klór-benzolban, kloroformban, diklór-metánban, tetraklór-metánban, vagy ezek elegyében mintegy 50—I50°C közötti, előnyösen 80—120°C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson tionil-kloriddal, foszfor-trikloríddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatunk.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65