193623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-diszubsztituált -1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3 karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193623 Hígítószerként alkalmazhatunk dioxánt, dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamidot, illetve előnyösen N,N-dimetil-formamidot. Ebben a reakciólépésben savmegkötőszerként használhatunk kálcium-tere-butanolátot, butil-lítiumot, lítium-fenilt, fenil-magnézium-bromidot, nátrium-metilátot,' nátrium-hidridet, nátrium- vagy kálium-karbonátot. Hidrogén-fluorid kihasítása esetén különösen előnyösen alkalmazható a kálium- vagy nátrium-fluorid. Előnyös lehet, ha a bázist 10 mol% feleslegben alkalmazzuk. A (7) számú vegyület lúgos vagy savas közegben végrehajtott észterhidrolíziséve! kapjuk a kívánt (II) általános képletü 1-ciklopropil-7-halogén-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-származékot. Fenti szintézishez kiindulási anyagként alkalmazott 2,5,6-triklór-piridin-3-karbonsav-klorid ismert vegyület (Helv. Chim. Acta 59, 222 (1976)). A 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3- -karbonsav-klorid előállítható a következő módon: 5-amino-2,6:diklór-3-metil-piridint (Helv. Chim. Acta 59, 190 (1976)) 2,6-diklór-3-metil-5-(3,3-dimetil-1 -triazeno) -piridinén keresztül vagy Baltz-Schiemann-reakcióval 2.6- diklór-5-fluor-3-metil-piridinné alakítjuk. Ez 2,6-diklór-5-fluor-3-triklór-metil-piridinné klórozható. Ezután kénsavval hidrolizálunk, és a kapott karbonsavat a szokásos módon 2.6- diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsav-kloriddá alakítjuk. Ezzel analóg módon az 5-fluor-2,6-dihidroxi-piridin-3-karboxamid ((J. Amer. Chem. Soc. 101, 4423 (1979), J. Org. Chem. 46, 846 (1981)) foszfor-oxi-kloriddal 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonitrillé alakítható, amelyből karbonsavvá történő elszappanosítás után savkloridot képzünk. A 2,6-diklór-3-klór-metil-5-nitro-piridin ((Helv. Chim. Acta 59, 190'(1976)) oxidációjával kapjuk a megfelelő nikotinsavat, amely tioni 1 -kloriddal 2,6-diklór-5-nitro-piridin-3-karbonsav-kloriddá alakítható. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletü aminok ismertek. (4 166 180. számú USA-beli szabadalmi leírás, J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)). Példaként említhető: piperazin, N-metil-piperazin, N-etil-liperazin, N-(2-hidroxi-etil)-piperazin, N-propil-piperazin, N-izopropil-piperazin, N-butil-piperazin, N- (szek-butil)-piperazin, 2-metil-piperazin, 2-fenil-piperazin, pirrolidin. A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletü vegyületek ismertek. Példaként említhetők: metil-jodid, metil-bromid, etil-jodid, etil-bromid, 2-hidroxi-etil-klorid, 3-hidroxi-propil-klorid, n-propil-bromid, izopropil-jodid, n-butil-bromid, szek-butil-jodid, izobutil-bromid, hangyasav-ecetsavanhidrid, hangyasav-etil-észter, hangyasav, ecetsavanhidrid, aceti!-klorid. Az a eljárás során a (II) és (III) általános képletü vegyületek reakcióját célszerűen hígítószer jelenlétében végezzük. Előnyö-3 sen alkalmazhatók a dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, víz, alkohol, pl. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, glikol-monometil-éter vagy piridin, illetve a fenti hígítószerek elegyei. Savmegkötőszerként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifém-hidroxi dók, alkáli fém-karbonátok, szerves aminok, és amidok. Különösen előnyösen alkalmas a trietil-amin, 1,4-diazabiciklo (2,2,2|-oktán (DABCO), 1,8-diazabiciklo [5,4,0]-undec-7-on (DBU) és a (III) általános képletü amin feleslege. A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában mintegy 20— 200°C közötti, előnyösen 80—180°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az átalakítás végrehajtható normál nyomáson, de dolgozhatunk ennél magasabb nyomáson is. Általában mintegy 1 — 100 bar közötti, előnyösen 1 —10 bar közötti nyomáson dolgozunk. Az eljárás végrehajtása során 1 mol (II) általános képletü karbonsavat 1 —15 mól, előnyösen 1—6 mol (III) általános képletü aminnal reagáltatunk. A reakció közben a szabad aminocsoportokat a szokásos amino-védőcsoportokkal, pl. tercier-butoxi-karbonil, etoxi-karbonil, vagy acetilcsoporttal védhetjük, majd a reakció befejeződése után ismét felszabadítjuk. Az aromás aminocsoport nitrocsoport redukciójával vihető be. A (IV) és (V) általános képletü vegyületek reakciója során előnyösen hígítószer, így dimetil-szulfoxid, dioxán, N,N-dimetil-formamid, hexametil -foszforsav- triam id, szulfolán, víz, alkohol, pl. metanol, etanol, n-propano(, izopropanol, valamint glikol-monometil-éter vagy piridin jelenlétében dolgozunk. Felhasználható a fenti oldószerek elegyei is. Savmegkötőszerként bármely szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, szerves aminok, és amidok. Különösen alkalmasak a trietil-amin, 1,4-diazabiciklo [2,2,2]oktan (DABCO) vagy l ,8-diazabiciklo [5,4,0] undec-7-en (DBU). A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában mintegy 20—I80°C közötti, előnyösen 40—110°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az átalakítást előnyösen légköri nyomáson végezzük, de alkalmazhatunk ennél magasabb nyomást is. Általában mintegy 1 — 100 bar, előnyösen 1 —10 bar közötti nyomást alkalmazunk. Az eljárás megvalósítása során 1 mol (IV) általános képletü vegyületet 1—4 mól, előnyösen 1,5 mol (V) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk. A (IV) általános képletü vegyület és a (VI) képletü vegyület reakciója során előnyösen hígítószer, pl. dioxán, dimetil-szulfoxid, 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
