193623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-diszubsztituált -1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3 karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193623 1 A találmány tárgya eljárás új 6,7-diszubsztituált l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l ,8- -naftiridin-3-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletéi 6,7-diszubsztituált 1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-na f ti rí din-3-kar bonsav-származékok, a képletben X jelentése halogénatom, A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, R, jelentése hidrogénatom (2—4 szénatomos oxöajkilcsoport vagy 1—4 szénatomos ajylesöpört, amely adott eseteiben Hidröxilcsoporttal szubsztituálva lehet, R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói, előnyösen HCl-sói jelentős antibakteriális hatással rendelkeznek. Ezek a hatóanyagok tehát felhasználhatók a humán- és állatgyógyászatban, beleértve az állatgyógyászatban halak baktériumos fertőzés elleni kezelését is. Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében X jelentése klór- vagy fluoratom, A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, R, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal vagy metil-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet, R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése klór- vagy fluoratom Y jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, R, jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, 2-hidroxi-etil-csoport, 2-oxo-propil-csoport, 3-oxo-butil-csoport R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű hatóanyagok előállíthatok, ha (II) általános képletű 1 -ciklopropil-7-halogén-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-származékot, a képletben X jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy fluoratom, (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben 2 A jelentése a fenti, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében (a eljárás). Az (I) általános képletű hatóanyagok előállíthatok továbbá, ha (IV) általános képletű 1 -ciklopropil-1,'4-dihidro-4-oxo-7- (1 -piperazinil) -1 ^-naftiridin-S-karbonsav-származékot, a képletben X, R2 és R3 jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R, jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, Z jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, acil-oxi-csoport, etoxicsoport vagy hidroxiesoport, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében (b eljárás). Az R, helyén CH3—CO—CH2CH2 csoportot tartalmazó fi) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá, ha (IV) általános képletű vegyületet (VI) képletű metil-vinil-ketonnal reagáltatunk (c) eljárás). Ha a találmány szerinti a eljárás során kiindulási anyagként 2 -metil -piperazint és 7-klór- l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat alkalmazunk, a reakció lefutása az A) reakcióvázlattal szemléltethető. Ha a találmány szerinti b eljárás során kiindulási anyagként klór-acetont és 6-klór-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7- ( 1 -piperazinil) -1,8-naftiridin-3-karbon savat alkalmazunk, a reakció lefutása a B) reakcióvázlattal szemléltethető. Ha a találmány szerinti c) eljárás során kiindulási anyagként a metil-vinil-keton mellett l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7- - ( 1-piperazinil) -1,8-naf ti ridin-3-karbon savat alkalmazunk, a reakció lefutása a C) reakcióvázlattal szemléltethető. A találmány szerinti a) eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű l-ciklopropil-7-halogén-l,4-dihidro-4- -oxo-1,8-naf ti ridin-3-karbonsav-származékok a D) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az eljárás során malonsav-dietil-észtert magnézium-etilát jelenlétében a megfelelő nikotinsav-halogeniddel acil-ma Ion-észterré acilezünk (Organicum, 3. kiadás, 1964, 438). Az acil-malon-észter parciális elszappanosításával és dekarboxilezésével vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsav vagy 4-toiuol-szulfonsav segítségével jó kitermeléssel kapjuk az acil-acetsav-etil-észtert, amely ortohangyasav-trietil-észter/ecetsavanhidrid segítségével 2- (nikotinoi!) -3-etoxi-akrilsav-etil-észterré alakítható. Ez utóbbit ciklopropil-aminnal reagáltatunk oldószer, pl. metilén-klorid, alkohol, kloroform, ciklohexán vagy toluol jelenlétében, amikor is enyhén exoterm reakció során a D reakcióvázlatban (6) számmal jelölt köztiterméket kapjuk. Ezt a vegyületet (7) számú vegyületté ciklizáljuk mintegy 60—300°C, előnyösen 80—180°C közötti hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
