193620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allil-amin-származékok előállítására
193620 A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képlett) allil-aminok és savaddíciós sóik, valamint az új allil-aminokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a magas vérnyomás kezelésében alkalmazhatók. Gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat képezhetünk nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal, ilyenek például a sósav, hidrogén-bromid, szulfonsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoésav, aszkorbinsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, citromsav, tejsav, almasav, mandulasav, fahéjsav, palmítinsav, itakonsav és benzolszulfonsav. Az (I) általános képletü allil-aminokat az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő:-A furán 2- vagy 3-acetil származékát metil-magnézium-bromiddal reagáltatva átalakítjuk a megfelelő (III) általános képletü vegyületté, majd azt standard Grignard reakciókörülmények között dehidratáijuk. A kapott (IV) általános képletü izopropilidén-származékot szokásos módon allil-klórozásnak vetjük alá, és a kapott (V) általános képletü nyers terméket a (VI) általános képletü ftálimid származékon keresztül a jól ismert Gábriel szintézissel a kívánt (I) általános képletü allil-aminná alakítjuk. A szabad bázisokat ismert módon savaddíciós sókká alakíthatjuk, vagy, ugyancsak ismert módon eljárva, a savaddíciós sókból felszabadíthatjuk a szabad bázisokat. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1 1. példa 2-(2-furil)-allil-amin-hidroklorid A. reakciólépés: 2- [( l-meti!)etenil] -furán: 55,06 g (0,5 mól) 2-acetil-furán 100 ml vízmentes éterben készült oldatát nitrogén atmoszférában, cseppenként, 1,5 óra időtartam alatt 211 ml 2,85 M-os metil-magnézium-bromid/éter oldathoz (0,6 mól) adagoljuk, miközben az elegyet jégfürdőn tartva keverjük. A hőmérsékletet a beadagolás szabályozásával tartjuk 30°C alatt. Szürke csapadék keletkezik. A keveréket I óra alatt hagyjuk 25°C hőmérsékletre felmelegedni, majd jégfürdőn újra lehűtjük, miközben 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá gondosan. A kapott anyagot körülbelül 1 liter vízben feloldjuk és a vizes fázist kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres oldatokat telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, majd atmoszférikus nyomáson addig koncentráljuk, amíg sárga olajat nem kapunk. Ehhez a nyers alkoholhoz 5,0 g kálium-hidrogénszulfátot, és inhibitorként 0,1 g 4-terc-butil-pirokatechint adunk, majd az elegyet 98.066,5 Pa nyomáson ledesztilláljuk. Körülbelül 90°C hőmérséklet felett jön le a kívánt 2 1 termék vízzel együtt. A vizet elválasztjuk és a terméket kálium-karbonát felett szárítjuk, majd szűrés után 8,5 g színtelen olajat kapunk. Hasonló módon eljárva állíthatjuk elő a 3-(l-metil)etenil-furánt is. B. reakciólépés: N- [2-(2-furanil)-allil j -ftálimid Az A. reakciólépésben leírtak szerint előállított olefin 8,35 g-ját (0,077 mól) 310 ml dimetil-formamidban (DMF) feloldjuk, és ehhez az oldathoz 12,37 g (0,093 mól) N-klór-szukcinimidet, valamint 1,46 g (0,0047 mól) diíenil-diszelenidet adunk. A keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 500 ml hexán és 1000 ml 5%-os nátrium-tioszulfát (Na2S203) között megosztjuk. A hexánt atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml dimetil-formamidban feloldjuk, 9,49 g (0,051 mól) kálium-ftálimidet adunk hozzá és az elegyet 90°C hőmérsékletre melegítjük nitrogén atmoszférában. 45 perc eltelte után a lehűtött reakcióelegyet vízre öntjük és a kicsapódott terméket leszűrjük, majd etil-acetát/2-propanol elegyből átkristályosítva 3,57 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 136-137°C. Elemanalízis a C15HnN02S képletre: számított: C 66,90; H4,12; N 5,20. talált: C 66,82; H 4,30; N 4,97. Hasonló módon eljárva állítjuk elő az N- [2- (3-f uranil ) - a 11 i 1 ] -ftálimidet. C. reakciólépés: 2-(2-furanil)-allil-amin-hidroklorid A B. reakciólépésben kapott ftálimid 3,50 gjának (13,83 mmól) szuszpenziójához mágneses keverés közben 1,34 ml (27,64 mmól) hidrazin-hidrátot adunk és az elegyet nitrogén atmoszférában 1 óra hosszat melegítjük viszszafolyató hűtő alkalmazásával, miközben egy vékony csapadék keletkezik. A lehűtött elegyet 1 M kálium-hidroxiddal ledesztilláljuk, hogy a csapadék feloldódjék, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 1 M kálium-hidroxiddal mossuk, majd 1 M sósavval extrahaljuk. A savas fázist 5 N nátríum-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-karbonát felett szárítjuk és sárga olajig koncentráljuk. Desztil 1 álás után 1,23 g színtelen folyadékot kapunk, amelynek forráspontja 66,65 Pa nyomáson 40°C. Ezt az amint éterben feloldjuk, jégfürdőn lehűtjük, majd v'zmentes sósav éterben készített telített oldatát adjuk hozzá cseppenként, amíg már nem keletkezik több csapadék. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etanol/etil-acetátból átkristályosítva 1,2 g cím szerinti színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 150-151°C. Elemanalízis a C7H9NO.HCI képletre: számított: C 52,68; H6,31; N 8,78. talált: C 52,48; H 6,43; N8.61. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
