193619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allil-amin-származékok előállítására
193619 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képlett! allil-aminok és savaddíciós sóik, valamint az új allil-aminokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a magas vérnyomás kezelésében alkalmazhatók. Gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat képezhetünk nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal, ilyenek például a sósav, hidrogén-bromid, szulfonsav, kénsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoésav, aszkorbinsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, citromsav, tejsav, almasav, mandulasav, fahéjsav, palmitinsav, itakonsav és benzolszulfonsav. Az (I) általános képletű allil-aminokat az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Lényegében, a reakcióvázlatban foglaltak szerint úgy járunk el, hogy a tiofén 2- vagy 3-acetil származékát metil-magnézium-bromidos reakcióban átalakítjuk (III) általános képletű vegyületté, majd azt szokásos Grignard reakciókörülmények között dehidratáljuk. A kapott (IV) általános képletű izopropilidén származékot allil-klórozásnak vetjük alá szokásos reakciókörülmények között, és az (V) általános képletű nyers terméket — a (VI) általános képletű ftálimid származékon keresztül — a jól ismert Gábriel szintézissel átalakítjuk a kívánt (I) általános képletű aliil-aminná. A szabad bázisokat ismert kémiai módszerekkel savaddíciós sókká alakíthatjuk, vagy a savaddíciós sókból felszabadíthatjuk a szabad bázist. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-(2-tienil)-allil-amin-hidroklorid A. reakciólépés: 2-[(l-metil)-etenil]-tiofén 54,0 ml (0,5 mól) 2-acetil-tiofén 100 ml vízmentes éterben készített oldatát nitrogén atmoszférában, 1,5 óra időtartam alatt 211 ml 2,85 M-os metil-magnézium-bromid/éter oldathoz (0,6 mól) adjuk cseppenként, miközben a reakcióelegyet jégfürdőben tartjuk és állandóan keverjük. Az elegy hőmérsékletét a beadagolási sebesség szabályozásával tartjuk 30°C alatt. Szürke csapadék válik ki. A keveréket 1 óra alatt hagyjuk 25°C hőmérsékletre felmelegedni, majd jégfürdőn újra lehűtjük, miközben 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá gondosan. A kapott anyagot körülbelül 1 liter vízben feloldjuk,és a vizes fázist kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres oldatokat telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, és atmoszférikus nyomáson addig koncentráljuk, amíg sárga olajat nem kapunk. Ehhez a nyers alkoholhoz 1,0 g kálium-hidrogén-szul- 2 1 fátot és körülbelül 0,1 g 4-terc-butil-pirokatekint (inhibitor) adunk, és a keveréket 110°C-on tartott olajfürdőre tesszük levegőn. Körülbelül 15 perc múlva kialakul egy vizes fázis. A lehűtött elegyet éter és víz között megosztjuk, majd az éteres fázist telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, atmoszférikus nyomáson koncentráljuk, végül egy rövid Vigreux oszlopon átdesztilláljuk. 36,0 g színtelen olefint kapunk. Termelés: 58%. Forráspont: 74-78°C 4665,5 Pa nyomáson. Hasonló módon állítjuk elő a 3-(l-metil)-etenil-tiofént, melynek forráspontja 69— 79°C 146,63 Pa nyomáson. B. reakciólépés: N- [2-(2-tienil)-allil] -ftálimid Az A. reakciólépésben kapott olefin 12,4 gját (0,1 mól) 50 ml DMF-ben (dimetil-formamid) feloldjuk, és ehhez az oldathoz 1,87 g (0,006 mól) difenil-diszelenid és 16,0 g (0,12 mól) N-klór-szukcinimid oldatát adjuk cseppenként, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 30°C alatt maradjon. Az elegyet 25°C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 5%-os nátrium-tioszulfát (Na2S203) és hexán között megosztjuk. A hexános fázist kálium-karbonát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A fő szennyeződés a megfelelő vinil-klorid (11%). A vinil-kloridot tartalmazó nyers termékhez 200 ml dimetil-formamidot (DMF) adunk, ni'rogén atmoszférában helyezzük és 37,0 g (0,2 mól) kálium-ftálimidet adunk hozzá. Mágneses keverővei keverjük a szuszpenziót, amelyet 1 óra hosszat 90°C hőmérsékletre melegítünk, amíg vékonyrétegkromatográfiával (hexán) már nem mutatunk ki allil-klorid maradékot. A lehűtött elegyet 1 liter vízbe öntjük. 10 perc után elkülönítünk egy barna szilárd anyagot, vízzel mossuk, végül etanol/etil-aeetát elegyből átkristályosítva 26,8 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 147,5- 149,5°C. Elemanalízis a C^HnNOjS képletre: számított: C 66,90; H4,12; N 5,20. talált: C 66,81; H4,31; N 5,06. Hasonló módon állítjuk elő az N-2-(3-tienil)-propenil-ftálimidet is, melynek olvadáspontja 163-164°C. C. reakciólépés: 2-(2-tienil)-allil-amin 26,9 g (0,10 mól), a B. reakciólépésben lei tak szerint készített ftálimid 400 ml metanolban készített, mágneses keverővei kevert szuszpenziójához 9,7 ml (0,20 mól) hidrazin hidrátot adunk,és a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. 1,5 óra múlva vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (20%-os etil-acetát/hexán) ellenőrizzük, hogy már nincs kiindulási anyag a reakcióelegyben. Az elegyet ezután jégfürdőn lehűtjük,és a kicsapódott ftálhidrazidot szűrjük, nátrium-hidroxid-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
