193615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új optikailag aktív tri-azolil karbino-származék és ilyen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193615 teket alkalmazhatjuk: nitrilek, például acetonitril; alkoholok, például etanol vagy propanol; ketonok, például metil-etil-keton vagy aceton; észterek, például acet-ecet-észter; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, például dimetil-amid. A találmány szerinti eljárás 2. lépésénél bázisként bármilyen, ismert bázist" felhasználhatunk, példaként megemlítjük a következőket: alkáli-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát; alkáii-hidroxidok, például nátrium-hidroxid; alkáli-alkoholátok, például nátrium- vagy kálium-metilát vagy -etilát; alkáli-hidridek, például nátrium-hidrid; vagy tercier aminok, például alkil-, cikloalkil- vagy aralkil-aminok, például trietil-amin. A találmány szerinti eljárás 2. lépésénél a reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, általában 0 és 150°C, előnyösen 40 és 120°C közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás 2. lépésénél a kiindulási vegyületek mólaránya általában a következő: 1 mól észtert 1—4 mól azollal reagáltatunk adott ésetben 1—2 mól bázis jelenlétében. Az elválasztást ismert eljárások szerint végezzük. A találmány szerinti eljárás általánosításával előállítható optikailag aktív azolil-karbonil-vegyületek biológiai aktivitása igen jó és az egyes optikailag aktív antipódok hatása a racém vegyületek hatását felülmúlja. A találmány vonatkozik továbbá a 2-(4- -klór-fenoxi-metil ) -3,3-dimetil-1 - ( 1,2,4-triazol -1 -il) -2-butanol új, (—) enantiomerjét tartalmazó antimikotikus gyógyszerkészítmények előállítására is. Ismert, hogy a racém 2-(4-klór-fenoxi-metil)-3,3-dimetil-1- ( 1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol jó antimikotikus hatással rendelkezik, az egyes antipódjainak hatása azonban különböző.-Meglepetésre azt tapasztaltuk, hogy a (III) képletű (-—)-2-(4-klór-fenoxi-metil)-3,3-dimetil-l - ( 1,2,4-triazol -1-il) -2-butanol enantiomer antimikotikus hatásán kívül szterol-szintézist gátló hatású is, és ily módon a megfelelő racém vegyület farmakológiai hatását felülmúlja. Ha a találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként 2-(4-klór-fenoxi-metil)-2-terc-butil-oxiránt és d( + )-kámfor-10-szulfonsavat alkalmazunk, a reakció az A reakcióvázlat szerint megy végbe. A kiindulási racém 2-(4-klór-fenoxi-metil)-2-terc-butil-oxirán ismert (lásd például 0 040 345 számú európai nyilvánosságrahozatali irat). A találmány szerinti eljárással előállított (III) képletű vegyület ismert eljárások segítségével sóvá alakítható. A sóképzés elvégezhető például a (III) képletű vegyület alkalmas inert oldószerben oldásával, majd sav, például sósav hozzáadásával és a kapott só szűrésével, és kívánt esetben inert oldószerrel mosásával. A találmány szerinti eljárással előállított (III) képletű vegyület igen jó antimikróbás, 3 különösen antimikotikus hatással rendelkezik. Hatásspektruma igen széles, így különösen alkalmas például — a korlátozás szándéka nélkül — a következő gombafajták ellen: Dermatophyten és sarjadó-, valamint kétfázisú gombák, így például a Candida-fajok, például Candida albicans, Epidermophyton-fajok, például Epidermophyton floccosum, Aspergillus-fajok, például Aspergillus niger és Aspergillus fumigatus, Trichopton-fajok, például Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-fajok, például Microsporon felineum és Torulopsis-fajok, például Troulopsis glabrata ellen. A humángyógyászat területén például a következő esetekben alkalmazható: Trichophyton mentagrophytes és más Trychophyton-fajták, Microsporon-fajták, Epidermophyton floccosum, sarjadó gombák, kétfázisú, valamint penészgombák által előidézett dermatomykosis és systemmykosis esetében. Az állatgyógyászat területén is előnyösen alkalmazható a fenti gombák által előidézett dermatomykosis és systemmykosis megbetegedések esetében. A találmány oltalmi körébe tartozik a találmány szerinti vegyületet és nem toxikus, inert segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen adagolható egységek formájában állítjuk elő. Ilyen készítmények például, a tabletták, drazsék, pirulák, kapszulák, kúpok vagy ampullák, amelyek a hatóanyagot az egységdózisnak, annak törtrészének vagy többszörösének megfelelő mennyiségben tartalmazzák, így például az egységdózis 1, 2, 3 vagy 4-szeresét vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4-részét. Az egységdózis előnyösen annyi hatóanyagot tartalmaz, amennyit egy alkalommal célszerű adagolni és amely általában a napi adag teljes mennyiségét, vagy annak felét, harmadát vagy negyedét tartalmazza. A nem toxikus inert hordozóanyagként bármely gyógyszerészeti leg alkalmas szilárd, félszilárd vagy folyékony töltőanyagot vagy más segédanyagokat alkalmazhatunk. A készítményeket előnyösen tabletták, drazsék, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, paszták, kenőcsök, zselék, krémek, lemosok, púderek vagy spray-k formájában állítjuk elő. A tablettákban, drazsékban, kapszulákban, pirulákban és granulátumokban a hatóanyag mellett a következő anyagok szerepelhetnek: a) töltő- és szaporítóanyagok, például keményítő, tejcukor, nádcukor, glükóz, mannit vagy kovasav; b) kötőanyagok, például karboxi-metil-cellulóz, alginát, zselatin, poli(vinil-pirrolidon); c) nedvesentartószer, például glicerin; d) szétesést elősegítő szer, például agar-agar, kalcium-karbonát, nátrium-karbonát; 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
