193596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S(-)-3[acetil-4-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi-fenil]-1,1 dietil-karbamid előállítására
193596 Olvadáspont: 187—188°C. Analízis: talált C = 57,5%, H = 8,5%, N = 9,9%, O = 15,6%, Cl= 8,5%, számított C = 57,7%; H = 8,24%; N = 10,1%; 0= 15,4%; Cl= 8,5%. 2. Példa 100 g racém celiprolol-bázist feloldunk 600 ml 75 súlyszázalékos vizes etanolban, majd ehhez 106,6 g (-)-di-0,0’-toluoil-L-borkősavat adunk,és az elegyet tiszta oldat keletkezéséig 28°C-ra melegítjük. Beoltás után az oldatot 3 napig —3°C hőmérsékleten kristályosítjuk. A kivált sót ekkor leszívatjuk és utánamossuk. Az anyalúgból, valamint a kivált kristályos anyag mosófolyadékából az alkoholt 30°C-on vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 500 ml vizet, 68 ml 4 n sósavat és 500 ml dietil-étert adunk és az egészet szobahőmérsékleten alaposan átkeverve a maradékot oldatba visszük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még ötször dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokból a rezolválósavat a szokásos módon vissza lehet nyerni. A vizes oldatot 68 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kivált bázist többször kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és ezt követően az oldószert 30°C-on vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot 100 ml dietil-éterrel 30 percig digeráljuk, a keletkezett kristályokat elkülönítjük, majd az anyalúgot 30°C hőmérsékleten bepároljuk. A kapott maradékot 40 ml dietil-éterbe felvesszük és azt egy éjjelen át —20°C hőmérsékleten kristályosítjuk. A kitermelés: 12,2 g S (-) -cél iprolol - bázis. [a]*» = —6,4° (c = 10%, kloroformban). 3. Példa 18,9 g racém celiprolol-bázist feloldunk 100 ml metanolban és ehhez hozzáadjuk 19,3 g (-)-0,0’-dibenzoil-L-borkősav-hidrát 150 ml metanollal készült meleg oldatát. Az oldathoz ezután — még melegen — további 110 ml metanolt és 360 ml vizet adunk, majd lassan szobahőmérsékletre hűtjük és 20 órán keresztül 5—8°C közötti hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, majd 50 ml metanol-víz (1:1) eleggyel mossuk. A mosófolyadékot és az anyalúgot ezután vákuumban kb. 400 ml térfogatra betöményítjük, majd 30 ml vízben oldott 20 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá és metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 300 ml dietil-éterrel melegítjük, az oldhatatlan anyagokat elválasztjuk, 7 6 és az anyalúgot petroléter hozzáadásával kristályosodásra késztetjük. A kitermelés: 5,15 g. la)iM ——6,5° (kloroformban). 4. Példa 198,5 g racém celiprolol-bázist 40°C hőmérsékleten 1000 ml metanolban oldunk. Ehhez az oldathoz 40°C-on hozzáadunk 193,05 g (-t-)-0,0’-dibenzoil-D-borkősav-hidrátot 1500 ml metanolban oldva, majd további 1100 ml metanolt és 3600 ml 40°C hőmérsékletű vizet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet ezután kb. 30°C-nál beoltjuk, majd a kristályosodás teljessé tétele céljából 2 órán át szobahőmérsékleten, ezt követően 4°C-on 24 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk és szárítjuk. Ilyen módon 180 g anyagot kapunk. A fenti anyagból 179 g-ot 3570 ml metanol-víz (1:1) elegyből átkristályosítunk. Hét órán át tartó és 3—4°C hőmérsékleten történő állás után a kristályokat leszívatással elválasztjuk és szárítjuk. A kitermelés: 149,5 g S (->celiprolol-0,0’-dibenzoil-D-hidrogén-tartarát. [a]= +54,6° (c = 10%, metanolban). Olvadáspont: 143—-145°C. Átalakítás S(-)-celiproloi-hidrokloriddá *A fentiek szerint kapott S (-)-celiprolol-O.O’-dibenzoil-D-hidrogén-tartarátból 142 g-ot feloldunk 2130 ml acetonban, és ehhez keverés közben 16,5 ml tömény sósavat (ami 7,08 g hidrogén-kloridnak felel meg) adunk. Ezt követően a reakcióelegyet 2 óra hosszat jeges vízzel hűtjük, a keletkezett S(-)-celiprolol hidrokloridot leszívatjuk és azt acetonnal többször mossuk. A kitermelés: 77,0 g. [alf» = —7,9° (c = 10%, metanolban). 5. Példa 0. 86 ml terc-butil-amin és 0,86 ml víz elegyébe szobahőmérsékleten beadagolunk 250 mg S ( + ) -3- [3-acetil-4- (2,3-epoxi-propoxi)-fenil] -1,l-dietil-karbam-idot, majd a reakcióelegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a terc-butil-amin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, miközben melegítést nem alkalmazunk. Ezt követően a maradékot vízzel hígítjuk és a kivált bázist igen alaposan kloroformmal extraháljuk. A kloroíormos oldatot előbb vízmentes nátrium-szuifáttal szárítjuk, majd azt vákuumban teljesen bepároljuk. A kapott maradékhoz 1,5 ml acetont adunk, majd beoltjuk és a kristályosodás teljessé tétele céljából 5 órán át 0°C hőmérsékleten hűtjük. A kivált kristályokat leszívatjuk és megszárítjuk. A kitermelés: 225 mg S(-)-celiprolol. [tt]^=—6,3° (kloroformban). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás S(-)-3-{3-acetil-4-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi) -fenil] -1,1-dietil-kar-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
