193596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S(-)-3[acetil-4-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi-fenil]-1,1 dietil-karbamid előállítására
193596 bamid [S(-)-celiprolol] és gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) racemát alakjában levő (I) képletü bázist valamilyen poláros szerves oldószerben, királis rezolváló savként kívánt esetben egy vagy két benzoil- vagy toluoilcsoporttal helyettesített borkősav egyik enantiomerjével reagáltatunk, majd az így kapott és a két diasztereomer sóból álló keveréket frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, majd azt a diasztereomer sót, amely az (I) képletü vegyület balra forgató enantiomerjét S-konfigurációban tartalmazza, elválasztjuk és a só elválasztása után ezt ismét szabad bázissá vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós sójává alakítjuk át, és a rezolváló savat visszanyerjük, vagy b) a (II) képletü S ( + )-3-[3-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil] -1,1-dietil-karbamidot víz jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy legfeljebb 40°C hőmérsékletig terjedő enyhe melegítés közben terc-butil-aminnal reagáltatjuk, majd az (I) képletü vegyület így kapott balra forgató enantiomerjét kívánt esetben valamilyen gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemát-szétválasztásnál királis rezolválószerként a di-0,0’-toluoil-borkősav vagy a di-0,0’-benzoil-borkősav valamelyik enantiomerjét használjuk. 3. Az 1. és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletü racemá-9 tot rezolválósavként ( + )-di-0,0’-p-toluoil-D-borkősavval vagy (-f)-di-O.O’-benzoil-D - -borkősavval reagáltatjuk, és a frakcionált kristályosításnál csapadék formájában kiváló 5 S-celiprolol-di-O.O’-p-toluoil-D-tartarátot vagy S-celiprolol-di-0,0’-benzoil-D-tartarátot az anyalúgtól elkülönítjük. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemát-10 -szétválasztásnál a királis savval történő sóképzést és a frakcionált kristályosítást metanolban, etanolban vagy ezen alkoholok közül az egyik és víz elegyében valósítjuk meg. 5. Az l—4. igénypontok bármelyike sze- 15 rinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemát-szétválasztás után kapott és az S(-)-celiprololból, valamint a rezolválósavból álló diasztereomer sót közvetlenül egy ásványi savval reagáltatjuk és azt gyógyszerészeti szempont- 20 ból elviselhető addíciós sóvá alakítjuk át olyarr oldószerben, amelyben a felszabadult szerves rezolválósav jól oldódik, míg a reakció során keletkezett S (-)-celiprolol-(ásványi savas)-só nehezen oldható és így kiválik. 25 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós só előállításánál sósavat használunk. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike sze- 30 rinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemát-szétválasztás után kapott és az S(-)-celiprololból, valamint a rezolválósavból álló só ásványi savval végzett közvetlen reagáltatását aceton oldószerben valósítjuk meg. 10 1 lap rajz képletekkel 7
