193596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S(-)-3[acetil-4-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi-fenil]-1,1 dietil-karbamid előállítására
193596 té a 2,458.624 számú német szövetségi kőztársaságbeii szabadalmi leírásból. Az S(-)-celiprolol előállításához az S-konfigurációjú 3- [3-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil] -1,1- -dietil-karbamid jobbra forgató formájára van szükség. Ezt például S( + )-2,2-dimetiI-4-(p-tozil-oxi-metil)-l,3-dioxolánból és 3-(3- -acetil-4-hidroxi-fenil) -1,1 -dietil-karbamidból állítjuk elő a W.L. Nelson, J.E. Wennerstrom és S.R. Sanker által a J. Org. Chem. Vol. 42, No. 6, 1977 1006—1012. oldalán megadott reakciósorozat szerint, de G. Zölß módszere szerint 3- (3-acetil-4-hidroxi-fenil ) -1,1 -dietil-karbamid és R(-) -epiklórhídrin reagáltatásával is megkaphatjuk a vegyületet; lásd: Drug. Res. 33, 2 (1983). Az S ( + )-3-[3-acetil-4- (2,3-epoxi-propoxi) -fenil] -1,1-dietil-karbamid forgatóképességét meghatároztuk és 3 zt [°]«b = +12,6° (c = 2,8, acetonban) értékűnek találtuk. Ebben a szabadalmi leírásban és a szabadalmi igénypontokban is az abszolút konfiguráció jelölésére szolgáló £ (rectum) és .S (sinister) jelzés az „Experientia", 12. kötet, 81—94. oldalain (1956) található cikkben foglaltakhoz igazodik. A találmány szerinti vegyülettel végzett farmakológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az S(-)-celiprolol a kifejezetten kardioszelektív ß,-receptor-blokkolö hatás mellett — meglepő módon — még jelentős mértékű, tartós hörgőtágító hatással is rendelkezik. Ezt a hörgőtágító hatást például anesztetizált macskákon végzett állatkísérletekkel mutattuk ki; a kísérleti állatokon szerotonin folyamatos intravénás infúziójával fokozott bronchotónust idéztünk elő. A fenti eredmény azért volt váratlan és meglepő, minthogy a ß-blokkolök alkalmazása köztudottan a légutak ellenállásának növekedéséhez vezet és ezért használatuk ellenjavait (kontraindikált) a tüdőasztmában vagy másféle obstruktiv légzőszervi megbetegedésekben szenvedő betegek számára. A balra forgató alakban levő és S-konfigurációjú celiprolol alkalmazása az összes vizsgált esetben jelentős mértékű és tartós hörgőtágító hatást eredményezett, ugyanakkor a jobbra forgató formában levő és R-konfigurációval rendelkező vegyület beadása esetén a kísérleti állatok bronchustónusa egy rövid ideig tartó, kezdeti bronchodilatációs állapot után ismét az eredeti értékre növekedett, sőt a vizsgált esetek kb. negyedrészében jelentős mértékű hörgőösszehúzó (bronchokonstriktorikus) hatás lépett fel. Ezen váratlan farmakológiai tulajdonságok alapján a találmány szerinti eljárással előállított S(-)-celiprololt a szív és a keringési rendszer betegségeinek kezelésére általában véve kockázatmentesen beadhatjuk, ami különösen előnyös az olyan betegek esetében, akiknek a ß-blokkolok alkalmazása eddig valamilyen obstruktiv légúti betegség 5 miatt kontraindikált volt. Az S(-)-celiprolol különösen a magasvérnyomás-betegség, az angina pectoris, a tachikardiás szívritmus-zavarok és más hasonló betegségek kezelésére alkalmas, melyeket az okoz, hogy a szervezet saját katecholaminjai a keringést nem kívánt módon túlterhelik. Az alábbi példák a találmány további magyarázására szolgálnak, nevezetesen: az S(-)-celiprolol előállítására irányuló eljárásokat még jobban részletezik. 1. Példa 100 g racém celiprolol-bázist feloldunk 600 ml 96%-os etanolban és ehhez 106,6 g (+) -di-0,0’-p-toluoil-D-borkősavat adunk. Az elegyet enyhén melegítjük (28°C) és így tiszta oldatot kapunk. Ezt beoltjuk és kristályosodás céljából —3°C hőmérsékletre hűtve 3 napig állni hagyjuk. Ezután a kivált sót leszívatjuk, etanollal mossuk és levegőn szárítjuk. Ilyen módon 122,6 g S-celiprolol-di-0,0’-p-toluoil-D-tartarátot kapunk. 120 g fenti diasztereomer sóhoz 1200 ml vizet adunk, majd ehhez 400 ml dietil-étert és ezt követően 76,5 ml 4 n sósavat adunk. Ezután az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázisból vissza lehet nyerni a rezolválásra használt savat. A vizes oldathoz 200 ml kloroformot adunk és azt 76,5 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Alapos átkeverés után a rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist még három ízben, alkalmanként 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert 30°C hőmérsékletű fürdővel végzett melegítés közben vákuumban lehajtjuk. A bepárlással kapott maradékot 100 ml dietil-éterrel 30 percig digeráljuk, és a kivált kristályokat leszívatjuk. Az anyalűgot bepároljuk, az így kapott maradékot 40 ml dietil-éterben oldjuk és egy éjjelen át —20°C hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kristályokat leszívatjuk, hideg dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A kitermelés: 16,45 g S (-) -celiprolol-bázis. [ct]2£ = —6.3° (c = 10%. kloroformban). CD-spektrumok: CD (etanolban): delta epszilon320 = =+0,08, delta epszilon2S5 = =-0,25. A hidroklorid előállítása: 12,0 g S(-)-celiprolol-bázist 20°C-on feloldunk 54 ml acetonban, majd ehhez számított mennyiségű 4 n sósavat adunk. A keletkezett kristályokat 2 óra múlva 4°C hőmérsékleten leszivatjuk, majd acetonnal utánamossuk, végül szárítjuk. A kitermelés: 11,2 g S(-)-celiprolol-hidroklorid. [a]52£=—7,4° (c = 10%, metanolban). 6 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
