193596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S(-)-3[acetil-4-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi-fenil]-1,1 dietil-karbamid előállítására
193596 bá az acetonitril, valamint a felsorolt oldószerekből és vízből álló elegyek, végül a kloroform vagy az etii-acetát. Előnyös oldószerek a rövidszénláncú alifás alkoholok, mimellett a metanolnak és az etanolnak, továbbá ezek vizes elegyeinek alkalmazása különösen előnyös. A frakcionált kristályosítást előnyösen úgy végezzük, hogy a reakcióoldatot szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékletre, így — 10°C-ig terjedő hőmérsékletre lassan lehűtjük és/vagy a kristályosítást oltókristály hozzáadásával megindítjuk, majd a műveletet azzal fejezzük be, hogy a reakcióoldatot több órától több napig terjedő időre hidegen állni hagyjuk. Az eljárás különösen előnyös megvalósítási módja szerint a racemátok szétválasztását úgy végezzük, hogy a két sztereoizomer só közül a frakcionált kristályosításnál azt a sót kristályosítjuk ki és különítjük el előnyösen az oldatból, amely bázisként az S (-)-celiprololt tartalmazza. Ezt célszerűen úgy lehet elérni, hogy a racemátot például (-j-) -di-0,0’-p-toluoil-D-borkősavval, vagy ( + )-di-0,0’-benzoil-D-borkősavval — mint rezolválószerrel — metanolban reagáltatjuk. Ebben az esetben az S-celiprolol-di-0,0’-p-toluoil-D-tartarát vagy az S-celiprolol-di-0,0’-benzoil-D-tartarát a szobahőmérséklet alatti hőmérsékletre történő lehűtés hatására nagyfelületű kristályok alakjában, megközelítően kvantitatív kitermeléssel kiválik és ezeket a kristályokat a szokásos módon, vagyis szűréssel, centrifugálással vagy dekantálással könnyen el lehet különíteni az anyalúgban visszamaradó diasztereomer (R)-celiprolol-sótól, majd az elkülönített kristályos anyagot az állandó olvadáspont és állandó optikai forgatás eléréséig átkristályosítjuk. Ezekből a sókból a balra forgató és S-konfigurációval rendelkező celiprolol-bázist bázisos reagensek, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxid hozzáadásával a rezolválásra használt sav visszanyerése mellett felszabadítjuk, majd kívánt esetben valamilyen savval, így valamilyen ásványi savval, mint pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval végzett kezeléssel gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós sóvá alakítjuk át. Az S (-)-celiprolol ásványi savakkal képezett addíciós sóit rendkívül előnyös módon, a bázis felszabadítása nélkül is megkaphatjuk, amennyiben a racemátok szétválasztása után kapott és az S (-)-celiprololból, valamint a rezolválósavból kialakított addíciós sókat, így például az S (-)-celiprolol-di-p-toluoil-D-hidrogén-tartarátot vagy az S(-)-céliprolol-dibenzoil-D-hidrogén-tartarátot közvetlenül a kívánt ásványi savval, példának okáért sósavval reagáltatjuk valamilyen alkalmas oldószerben, amiben a felszabaduló szerves rezolválósav jól oldódik, ugyanakkor az S (-) - -celiprolol megfelelő ásványi savas sója roszszul oldódik és így kiválik. Erre a célra al- 4 3 kalmas oldószerként megemlítjük a ketonokat, így az acetont és a metil-etil-ketont, továbbá az acetonitrilt, a kloroformot és az etil-acetátot. Az aceton használata rendkívüli módon előnyös. Az S(-)-celiprolol tiszta állapotban történő előállítása azonban úgy is lehetséges, hogy a megfelelő rezolválósav kiválasztása által a két diasztereomer só közül az a só válik ki a frakcionált kristályosítás során, amelyik báziskomponensként az R ( + ) -celiprololt tartalmazza. Ezt a sót elkülönítjük. Ebben az esetben a balra forgató és S-konfigurációval rendelkező celiprolol-bázist, ami a racemátok szétválasztása céljából előállított addíciós sója formájában az anyalúgban van, a rezolválósav visszanyerése mellett ismét felszabadítjuk és azt például extrahálással és átkristályosítás révén tiszta formában kinyerjük. Az eljárás gyakorlati megvalósítása során úgy járunk el, hogy a racemátok szétválasztása után az anyalúgban levő diasztereomer sokból a szerves rezolválósavat valamilyen ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval végzett reagáltatással felszabadítjuk és azt a reakcióelegyből extrahálással visszanyerjük. Emellett az S (-) -celiprolol megfelelő ásványi savas sója keletkezik és ebből az S (-) -celiprolol-bázist erős bázisokkal, mint pl. nátrium-hidroxid-oldattal ismét felszabadíthatjuk, majd a bázist extrakció útján valamilyen szerves fázisba át lehet vinni A kapott szabad bázist azután kívánt esetben valamilyen gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. A másik eljárás megvalósításánál, vagyis a (II) képletű epoxid és terc-butil-amin víz jelenlétében végzett reagáltatásánál, célszerűen úgy járunk el, hogy a terc-butil-amint és a vizet — például kb. azonos mennyiségben — összekeverjük egymással, és ehhez lassan hozzáadagoljuk az S-konfigurációjú (II) képletű epoxidot, mimellett a reakciót szobahőmérsékleten vagy legfeljebb 40°C-ra, előnyösen legfeljebb 30°C-ra történő enyhe melegítés közben végezzük. A celiprolol balra forgató enantiomerje keletkezik, amit valamilyen savval végzett kezeléssel gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sóvá lehet átalakítani. A sióban forgó reakcióval kapott termék kémiai és fizikai tulajdonságait tekintve azonos a racemát-szétválasztással előállított S (-)-celiprolollal. így különösen kiemeljük, hogy a fentiekben leírt mind a két eljárással olyan termékeket kapunk, melyek forgatóképessége és CD-spektrumuk görbéjének lefutása azonos. Ugyancsak azonos az NMR-spektrumuk, akár eltolódást eredményező reagenssel, akár ilyen nélkül lett felvéve. A kiindulási anyagként használt (II) képleiü S ( + ) -3- [3-acetil-4- (2,3-epoxi-propoxi)-fenil] -1,1 -dietil-karbamid enantiomer vonatkozásában eddig csak a racemát vált ismert-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
