193595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített új guanidin-származékok előállítására

193595

Utána hozzáadunk körülbelül 50 ml vizet, és az elegyet kétszer 50 ml hexánnal mossuk, és utána 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat kétszer 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezelve és megszárítva fehér kristályos terméket kapunk. Szilikagélen kloroform : metanol (15:1) eleggyel végzett kromatográfia 5,54 g (71%) vagy metanol : víz elegyből végzett átkristályosítás 5,15 g (66,1%) 2-[(2- -amino-6-klór-9-purinil) - metil] -borostyánkősav-dimetíl-észtert eredményez.

Az ultraibolya spektrum adatai etanolban: (nm): 310 (247).

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13): ô 2,67 (dd, 2H) CH2COO; 3,46 (m, ! H) CH; 3,70 (2s, 2x3H) OCH3; 4,42 (ABX rendszer, J#Cm=14 Hz, 2H) NCH2; 5,35 (széles s, 2H) NH2; 7,79 (s, 1H) H8.

2. példa

9- [4-Hidroxi-3-/hidroxi-metil) -butil] -guanin (VIS 873) előállítása (a) eljárás

1,275 g (7,5 mmól) 2-amino-6-klór-purin és 0,69 g (5 mmól) kálium-karbonát 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 15 percig ultrahangkezelésnek vetjük aíá, majd hozzáadunk 1,82 g (5 mmól) benzil- [2-(benziloxi-metil)-4-bróm-butil] -étert, és az elegyet 4 óra hosszat ultrahanggal kezeljük, és utána éjszakán keresztül keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk. Szilikagélen kloroform : metanol (20:1) eleggyel végzett kromatografálás 0,58 g (26%) tiszta [4-(2-amino-6-klór-9-puriniI ) -2- (benziíoxi-metil)-butil ] -benzil-éter eredményhez. Az illető vegyület kis mintája tuluolból átkristályosítva 108,5—109,5°C olva dáspontú anyagot kapunk.

A magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13) adatai: 6 1,96 (m, 3H) N-C-CH2-CH;

3,48 (ABX rendszer, 4H) (CH/CH20); 4,13 (t, 2H) NCH2; 4,46 (s, 4H) OCH2Ph; 5,49 (s, 2H) NH2; 7,30 (m, 1QH) fenil; 7,69 (s, 1H) H8.

Védőcsoport-eltávolítás:

0,904 g (2 mmól) [4-(2-amino-6-klór-9- purinil) -2-(benziloxi -metil)-butil]-benzil - -éter 25 ml 80%-os vizes hangyasavoldattal készített oldatát I óra hosszat 100°C-on tartjuk, hozzáadunk 0,40 g 10%-os palládiumos szénkatalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hatásos keverés közben 45 percig hidrogénezzük. Vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 50 ml vízzel forrásig melegítjük, hozzáadunk I ml tömény, vizes ammónium-hidroxid oldatot, az oldatot rövid ideig élénken forraljuk, és utána szárazra pároljuk. Vízből végzett átkristályosítással 0,23 g (45%) 9- [4-hidroxi-3- (hidroxi-metil ) -butil] -guardni kapunk. Olvadáspont : 252—262°C (bomlás,

13

8

lassú melegítés) vagy 264—265°C (a kapilláris gyors bemerítésekor).

A magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d6) adatai: Ô 1,51 (m, 1H) CH; 1,76 (q, 2H) N-C-CH2; 3,42 (ABX rendszer, 4H) 2 CH20; 4,02 (t, 2H) NCH2; 6,29 (széles s, 2H) NH2; 7,64 (s, 1H) H8; 10,3 (széles s, IH) NH.

Az ultraibolya spektrum adatai: í,m(nm) etanol 255 e=12300 (kb. 270 infl.)

1 mólos sósavoldat 253 e= 1130 279 1 mólos nátrium-hidroxid oldat 268 (257 infl.)

A kiindulási vegyületként használt benzil- [2- (benziloxi-metil) -4-bróm-butil] -étért a következőképpen állítjuk elő:

a) (2,2-Dimetoxi-etil)-malonsav-dietil-észter előállítása:

168,18 g (1,05 mól) dietil-malonátot adunk

23.0 g (1,00 mól) fém-nátrium 500 ml,vízmentes etanolban való oldásával készített nátrium-etoxid oldathoz 50°C-on 45 perc alatt. Utána ugyanazon a hőmérsékleten 45 perc ala t hozzáadunk 74,2 g (1,06 mól) bróm-acetilaIdehid-dimetil-acetált, és az elegyet éjszakán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az etanol vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 200 ml vízben oldjuk, majd háromszor 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk bepároljuk, és vákuumban ledesztillálva

115.0 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspont: 97—101°C 80 Pa (0,6 mmHg) nyomáson.

\ magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3) : 8 1,30 (t, J=7 Hz, 6H) 2C-CH3; 2,2C (dd, J=5HZ és 7Hz, 2H) CH-CH2; 3,35 (s, 5H) 2 OCH3; 3,44 (t, 1H) COCHCO; 4,20 (q, J=7Hz, 4H) 2 OCH3; 4,42 (t, J=5Hz, 1H) O-CH-O.

b) 4,4-Dimetoxi-2- (hidroxi-metil)-butanol előállítása:

115.0 g (0,46 mól) (2,2-dimetoxi-etil)-malonsav-dietil-észtert adunk 38,0 g (1,00 mól) lítii m-alumínium-hidrid 400 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához olyan ütemben, hogy az elegy visszafolyó hűtő alatt enyhén forrjon. A beadagolás után 15 percig keverjük, majd 40 ml vizet, 40 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 120 ml vizet adunk hoz'á, és a keverést addig folytatjuk, amiig fehér szuszpenziót kapunk. A szervetlen sókat kiszűrjük, és néhányszor 200 ml tetrahidrofiránnal extraháljuk. Az egyesített,szerves extraktumokat bepároljuk, és vákuumban kétszer desztilláljuk, így 50,23 g (66,5%) cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspont: 116— 125’C 2,7 Pa (0,02 mmHg) nyomáson.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): 8 1,6—2,1 (m, 3H) CH2-CH; 3,35 (s, 6H) 2 OCH3; 3,67 (d, 4H) 2 CH20;

4,48 (t, J=5 Hz, 1H) O-CH-O.

c) Benzil-2- (benziloxi-metil) -4,4-dimetoxi-bu til - éter előállítása.

32,72 g (0,75 mól) 55%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót hexánnal kétszer mosunk

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65