193595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített új guanidin-származékok előállítására
193595 16 és 200 ml tetrahidroíuránban szuszpendáljuk. Hozzáadagolunk cseppenként 49,26 g (0,3 mól) 4,4-dimetoxi-2-(hidroxi-metil)-butanolt olyan ütemben, hogy gyenge hidrogénfejlődést tartsunk fenn. Utána 30 perc alatt hozzáadunk 94,94 g (0,45 mól) benzil-kloridot, és az elegyet éjszakán keresztül forraljuk viszszafolyó hűtő alatt, majd lehűtjük, 50 ml etanollal hígítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot körülbelül 200 ml vízben szuszpendáljuk, és háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített, szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban desztilláljuk. Ily módon 94,34 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 1,3 Pa (0,01 mmHg) nyomáson 197—200°C-on desztillál. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): 6 1,67 (diffúz t, 2H) CHCH2CH; 2,02 (m, 1H) CH; 3,23 (s, 6H) 2 OCH3; 3,46 (d, 4H) 2 CH20; 4,43 (s, 4H) 2 OCH2Ph; 4,43 (t, 1H) O-CH-O; 7,27 (széles s, 10H) fenil. d) 4-Benziloxi-3-(benziloxi-metil)-butanol előállítása: 51,62 g (0,15 mól) benzil-[2-(benziloxi-metil)-4,4-dimetoxi-butii] -éter, 70 ml ecetsav, 30 ml víz és 100 ml tetrahidrofurán elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot vizes kálium-karbonát oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék, nyers 4-benziloxi-3- (benziloxi-metil) -butanolt (kvantitatív kitermelés) 100 ml tetrahidroíuránban oldjuk, és 30 perc alatt hozzáadjuk 7,6 g (0,20 mól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Utána 8 ml vizet, 8 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 24 ml vizet adunk az elegyhez, és addig keverjük, amíg fehér, homokszerű szuszpenziót kapunk. A szervetlen sókat kiszűrjük, és néhányszor mossuk tetrahidrofuránnal. Az egyesített extraktumokat vákuumban bepárolva 41,93 g (93%) cím szerinti vegyülethez jutunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13) : 6 1,66 (q, 2H) CH2CH20; 2,05 (m, 1H) CH; 3,0 (t, 1H) OH; 3,46 (d, 4H) CH(CH20)2; 3,64 (q, 2H) CH2OH; 4,47 (s, 4H) 2 OCH2Ph; 7,30 (m, 10H) fenil. e) Benzil- [2- (benziloxi-metil) -4-bróm-butil] -éter előállítása: 41,75 g (139 mmól) 4-benziloxi-3-(benziloxi-metil)-butanol 150 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát jeges,vizes fürdőben lehűtjük. Keverés közben hozzáadunk 42,0 g (160 mmól) trifenil-foszfint és utána 15 perc alatt apránként 26,0 g (146 mmól) N-bróm-szukcinimidet. Szobahőmérsékleten végzett 1 óra keverés után 400 ml dietil-étert adunk hozzá, és a kívánt triíenil-foszfin-oxidot kiszűrjük. Az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és sok étert adunk hozzá a terméknek a kiváló trifenil-főszfin-oxidból való kiextrahálására. Utána ezt az extrahálá-15 si-kicsapási műveletet petroléterrel is megismételjük, így bepárlás után 33,55 g (66%) nyers cím szerinti vegyületet kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3) : 6 1,98 (q, 2H) Br-C-CH2; 2,15 (m IH) CH; 3,45 (t, 2H) BrCH2; 3,47 (m, 4H) CH(CH20)2; 4,47 (s, 4H) 2 OCH2Ph; 7,30 (m, 10H) fenik 3. példa 9- [4-Hidroxi-2- (hidroxi-metil) - butil] -guanin (VSA 671) előállítása (b) eljárás 8,00 g (0,0244 mól) 2-[ (2-amino-6-klór-9- -purinil) -metil] -borostyánkősav-dimetil-észtert oldunk 50°C-on 200 ml terc-butanolban, apránként hozzáadunk 2,66 g (0,122 mól) lítium-bórhidridet, és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Utána 100 ml vizet adunk hozzá, és a keverést éjszakán át folytatjuk, majd a szervetlen sókat kiszűrjük, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megvizsgálva azt találtuk, hogy az 78 mól% 2-amino-6-terc-butoxi-9- [4-hidroxi-2- (hidroxi-metil ) - -butil]-purint tartalmaz a 6-klór-vegyülettel együtt. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-d6): Ô 1,10 (s, 9H) C(CH3); 1,38 (m, 2H) CH2CH2OH; 2,14 (m, IH) CH; 3,34 (d, 2H) CHCH2OH; 3,45 (diffúz t, 2H) CH2CH2OH; 4,06 (t, ABX rendszer, 2H) NCH2 4,5 (nagyon széles s) OH; 6,77 (s, 2H) NH2, 8,08 (s, IH) H8. A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-d6); 6 31,41 C(CH3)3; 31,92 CH2CH2OH; 37,88, CH; 45,01, NCH2; 58,72 és 61,3, 2 CH2OH; 66,65, £(CH3)3; 123,59, C5; 143.91, C8; 149,53, C6; 154,59, C4; 159,87, C2. Védőcsoport-eltávolítás: 436 mg (1,41 mmól) nyers 2-amino-6-terc-butoxi-9- [4-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-butil] - -purin 6 ml 50%-os vizes hangyasavoldattal készített oldatát 3 óra hosszat 100°C-on tartjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, sok vizet adunk hozzá, és liofílizáljuk az elegyet. A maradékot 10 ml 2 mólos,vizes ammónium-hidroxid oldattal 2 óra hosszat 100°C-on mele gítjük. Az ammóniát nitrogéngáz-árammal eltávolítjuk, az oldatot forrásig melegítjük, a kevés,szilárd anyagot eltávolítjuk, és a szűrletet hűtőszekrényben lehűtjük, így 208 mg kristályos 9- [4-hidroxi-2- (hidroxi-metil) -butil] -guanint kapunk. A l3C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-d6) : Ő 31,80, CH2CH2OH; 38,17 CH; 44,35, NCH2; 58,80 és 60,94, 2 CH2OH; 116,64, C5; 138,05, C8; 151,57, C4; 153,57, C2; 156.92, C6. 4. példa 4- (2-Ami no- l,6-dihidro-6-oxo-9-purinil) -2- -(hidroxi-metil)-vajsav előállítása (a) eljárás 3,37 g (19,9 mmól) 2-amino-6-klór-purint, 4,49 g (19,9 mmól) 4-bróm-2-(hidroxi-metil) - -vajsav-etil-észtert és 2,75 g (19,9 mmól) vízmentes kálium-karbonátot 50 ml dimetil-form-9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
