193592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-karbazolon-származékok előállítására
193592 Azok az (I) általános képlett! vegyületek is előnyösek, melyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-, 5—6 szénatomos cikloalkil- vagy 3—4 szénatomos alkenilcsoport vagy R2 jelentése hidrogénatom és R3 és/vagy R4 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy R2 jelentése I—3 szénatomos alkilcsoport és mind R3, mind R4 jelentése hidrogénatotm. Különösen előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rla jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, prop-2-il-, prop-2-enil- vagy ciklopentilcsoport; R2“ jelentése metil-, etil-, propil- vagy prop-2- -il-csoport és R4a jelentése hidrogénatom vagy R2a jelentése hidrogénatom és R4s jelentése metil- vagy etilcsoport —, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjai (így például hidrátjuk). Előnyösek az alábbi vegyületek: 1.2.3.9- tetrahidro-3- [ (2-metil-1 H-imidazol-1 - -il/metil] -9- (prop-2-enil)-4H-karbazol-4-on; 9-ciklopentil-l,2,3,9-tetrahidro-3- [ (2-metil-1H -imidazol-1-il) -metil] -4H-karbazol-4-on és 1.2.3.9- tetrahidro-3- [2-metil-1 H-imidazol-1 -il/ /metil]-9-(prop-2-il)-4H-karbazol-4-on és fiziológiailag alkalmas sóik és szolvátjaik. Különösen előnyös az (Ib) képletű 1,2,3,9- -tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-1-il/metil] -4H-karbazol-4-on, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai (például hidrátjai); e vegyületet előnyösen hidroklorid dihidrát alakjában használjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R\ R2, R3 és R4 jelentése a megadott —, fiziológiailag elfogadható sóikat, szolvátjaikat, valamint optikailag aktív enantiomerjeiket a következők szerint állítjuk elő: a) valamilyen (II) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletben Y jelentése metiléncsoport — ez esetben kettős kötéssel kapcsolódik a karbazolongyűrűhöz — vagy -CH2Z általános képletű csoport — ahol Z jelentése könnyen lehasítható atom vagy csoport — valamilyen (III) általános képletű imidazolszármazékkal vagy annak sójával reagáltatunk, vagy b) valamilyen (IV) általános képletű vegyületet — a (IV) általános képletben A jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport — vagy annak valamilyen sóját oxidáljuk, és kívánt esetben az R1 helyén hidrogénatomtól és fenilcsoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a fentiek szerint kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezzük, alkenilezzük vagy aralkilezzük, vagy/és kívánt esetben az R1, R2, R3 és/vagy R4 helyén 2—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a fentiek szerint kapott R\ R2, R3 3 és/vagy R4 helyén 2—6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezzük és kívánt esetben az optikailag aktív enantiomer előállítására valamilyen kapott (I) általános képletű racém vegyületet rezolválunk és/vagy a kapott (I) általános képletű szabad bázist kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. A találmány szerinti vegyületek szelektív és hatásos antagonistái a patkány elkülönített vágusz preparátumon 5-HT-nal kiváltott válasz reakcióknak, és így az elsődleges afferens idegekben elhelyezkedő neuronális 5-TH receptortípus hatásos és szelektív antagonistái. így a találmány szerinti vegyületeket fájdalomcsillapítóként, például migrénnel, fejfájással és más egyéb, 5-HT-mal, mint endogén mediátorral összefüggő fájdalmak enyhítésére használhatjuk. Kísérletek igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületeket schizophrenia és egyéb pszichotikus betegségek kezelésére használhatjuk. A fentiekben rámutattunk, hogy az 5-HT a központi idegrendszerben nagyobb mennyiségben fordul elő, és az 5-HT-t tartalmazó ezen pályák rendellenességei különböző viselkedési állapotokat okozhatnak, így például megváltoztathatják a kedélyállapotot, étvágyat és emlékezést. Mivel a neuronális 5-HT receptorok az elsődleges afferens végződésekben és a központi vegyületek alkalmasak lehetnek a félelemérzés, elhízás és mániákus állapotok leküzdésére. Különösen, a fentiekben definiált (la) általános képletű vegyületek nagy mértékben szelektívek és hatásosak. A gyomor-bél rendszerből jól szívódnak fel és alkalmasak orális és rektális adagolásra. Az (la) általános képletű vegyületek a pentobarbitone-nal altatott egerek esetén az alvási időt nem hoszszabbítják meg, ily módon bizonyítva, hogy a gyógyszert metaboiizáló enzimekkel nem lépnek kölcsönhatásba. Valójában a közönséges állapotra nincs hatásuk, nem toxikusak és 1 mg/kg-ig terjedő intravénás adagolás esetén nincs nem-kivánatos mellékhatásuk. Az (la) általános képletű vegyületek kiemelkedő tulajdonságaihoz hasonlóakat mutat az e körbe tartozó (Ib) képletű vegyület és humán alkalmazáskor kellemetlen hatásokkal nem rendelkezik. A találmány további lényeges vonását jelenti, hogy módot nyújt a humán vagy állatgyógyászatban a „neuronális" 5-HT zavaraiból eredő állapotok kezelésére. így például a humángyógyászatban migrénes fájdalom vagy valamilyen pszichotikus rendellenesség, például schizophrenia kezelését teszi lehetővé. A találmány továbbá hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű 3-imidazolii-metil-tetrahidro-karbazolon származékot, gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy szoivátját — például hidrátját — tartalmazó 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
