193592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-karbazolon-származékok előállítására
193592 19. példa 1.2.3.9- Tetrahidro-9-metil-3- [(2-metil-l H-imidazol-l-il)-metil] -4H-karbazol-4-on előállítása 100 mg 4. előállítás szerinti vegyület 3,5 ml tetrahidrofuránt és 0,4 ml vizet tartalmazó oldószereleggyel készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben nitrogénatmoszférában 170 mg 2,3-diklór-5,6-dicián-1,4-benzokinon 1,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott kékszínű oldatot másfél órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán-etanol- 0,88- -as vizes ammóniaoldat 150 : 10 : 1 oldószerelegyet használunk, és így 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 227—228,5°. A termék azonos vékonyréteg-kromatográfiás és NMR vizsgálatok szerint a 7. példa szerinti vegyülettel. 20. példa 1.2.3.9- Tetrahidro-9-metil-3- [(2-metil-l H-imidazol-l-il)-metil] -4H-karbazol-4-on előállítása 100 mg 5. előállítás szerinti vegyület 3,5 ml tetrahidrofuránt és 0,4 ml vizet tartalmazó oldószereleggyel készített szuszpenziójához keverés és jéghütés közben, nitrogénatmoszférában 80 mg 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinon 1,5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott kékszínű oldatot másfél órán át keverjük, majd a piros színűvé váló szuszpenziót vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán-etanol- 0,88-as sűrűségű vizes ammóniaoldat = 150 : 10 : 1 oldószerelegyet használunk, és így 0,47 g fehér cím szerin ti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 227,5—229°. A termék vékonyréteg-kromatográfiás és NMR vizsgálatok szerint azonos a 7. példa szerinti vegyülettel. 21. példa 3S-l,2,3,9-Tetrahidro-3- [(2-metil-imidazol -1 -il)-metil] -9-metil-4H-karbazol-4-on-maleát előállítása 0,5 g 7. példa szerinti vegyület 30 ml forró metanollal készített oldatához 0,7 g ( + )-di-p — toluoil-D-borkősav-monohidrát 10 ml metanollal készített forró oldatát adjuk hozzá, és a kapott oldatot éjjelen át kristályosodni hagyjuk. Így 0,68 g kívánt sót kapunk. A sót 20 ml forró dimetil-íormamidban feloldjuk és 10 ml forró vízzel hígítjuk, majd éjjelen át kristályosodni hagyjuk. A kivált anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. így körülbelül 90%-os tisztaságú S-enantiomeres (NMR-szerin) 0,23 g ( + )-di-p-toluoil-D-borkősav sót kapunk, amelynek olvadáspontja 231—233°. E só 0,15 g-jához 25 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk és kétszer 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,07 g tiszta szabad bázist kapunk, melyet 5 ml metanolban feloldunk és 0,03 g maleinsavat adunk hozzá. A 27 sót 80 ml száraz éterrel kicsapjuk, majd szűrjük. így 0,062 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 142—145°. Vékonyréteg-kromatográfia: szilika gél-lemez, diklór-metán — etanol — 0,88-as sűrűségű ammónia 100 : 8 : 1 összetételű kifejlesztőszer, Rf == 0,3, UV- és jód-platinasavas detektálás. Az S : R = 93 : 7 enantiomer arány '-NMR vizsgálatok alapján határoztuk meg..A maleát sóból készített minta metanolban nem rendelkezik szignifikán optikai forgatóképességgel: [a]£5 = —14° (c 0,19 MeOH). 22. példa 3R-l,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3- [(2-metil-1 H-imidazol-l-il)-metil] -4H-karbazol-4-on-maleát előállítása 0,5 g 7. példa szerinti vegyület 30 ml forró metanollal készített oldatához 0,7 g (-)-di-p-toluoil-L-borkősav-monohidrát 10 ml metanollal készített forró oldatát adjuk, és a kapott oldatot éjjelen át kristályosodni hagyjuk. így 0,8 g kívánt sót kapunk. A sót 20 ml forró dimetil-fórmamidban feloldjuk és 10 ml forró vízzel hígítjuk, majd 3 napon át kristályosodni hagyjuk. A kivált anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. így körülbelül 95%-os tisztaságú S-enantiomeres (NMR-szerint) 0,26 g (-)-di-p-toluoil-L-borkősav sót kapunk, amelynek olvadáspontja (NMR-szerint) 0,26 g (-)-di-p-toluoil-L-borkősav sót kapunk, amelynek olvadáspontja 170—172°. E só 0,2 g-jához 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,12 g tiszta szabad bázist kapunk, amelyet 5 rrl metanolban feloldunk és 0,045 g maleinsavat adunk hozzá. A sót 80 ml száraz éterrel kacsapjuk, majd szűrjük. így 0,08 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 142—145°. Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél-lemez, diklór-metán-etanol- 0,88-as ammónia = = 100 : 8 : 1 összetételű kifejlesztőszer, Rf = = 0,3, UV- és jód-platinasavas detektálás. Az R:S enantiomer arány > 95 : 5. A maleátsóból készített minta metanolban nem rendelkezik szignifikáns optikai forgatóképességgel. A maleátsóból felszabadított bázis optikai forgatóképessége: [aU5 =+16° (c 0,34, MeOH). .A találmányt az alábbi gyógyászati készítmény előállítási példákkal is megvilágítjuk, amelyekben hatóanyagként 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il) - -metil] -4H-karbazol-4-on-hidroklorid dihidrátot (1,25 g hidroklorid dihidrát 1,00 g szabad bázist tartalmaz), használunk. A többi találmány szerinti vegyületből hasonló módon készíthetünk gyógyászati készítményeket. Orális adagolásra alkalmas tabletta előállítása Tablettát szokásos módon, így például közvetlen préseléssel vagy nedves granulálással állíthatunk elő. A tabletta lehet filmmel bevont, amelyet alkalmas filmet képező anyagokkal — példá-15 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
