193592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-karbazolon-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás heterociklusos vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az új hatóanyagok előállítására. A találmány közelebbről 5-hidroxi-triptamin (5-HT) receptorokra ható vegyületekre vonatkozik. Az 5-HT — mely a szervezeten belül a környéki idegekben és a vérlemezekben nagy mennyiségben fordul elő — az emberben az afferens idegvégződéseken lévő 5-HT receptorokra kifejtett hatás révén fájdalmat okoz. Kimutatták, hogy azok a vegyületek, amelyek az 5-HT neuronális hatásait antagonizálják fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, így például a migrénes fájdalmat enyhítik. Ugyanilyen 5-HT-receptor hatás révén az 5-HT a patkány elkülönített vágusz-preparátum depolarizációját okozza; e hatás gátlása ugyanakkor összefüggésben van az in vivo fájdalomcsillapító hatással. Az 5-HT a központi idegrendszer idegpályáinak számos helyén fordul elő, se — 5-HT-t tartalmazó — pályák rendellenességei a viselkedési — például kedélyállapot, pszichomotoros aktivitás, étvágy és emlékezés — állapotot változtatják meg. Minthogy az elsődleges afferens végződésekben előforduló úgynevezett neuronális 5-HT-receptorok azonos típusúak a központi idegrendszerben levő receptorokkal, feltételezik, hogy azok a vegyületek, amelyek az 5-HT neuronális hatásait antagonizálják, alkalmasak lehetnek egyéb állapotok, például schisophrenia, elhízás, szorongás és mániákus állapotok kezelésére is. Az említett állapotok ismert kezelésmódjai több okból is hátrányosak. így például ismeretes, hogy a migrén kezelésére alkalmazott érszűkítő ergotamine nem szelektív és a testben mindenütt a véredények szűkületét okozza, így tehát az ergotamine nem kívánt és potenciálisan veszélyes mellékhatásokkal rendelkezik. A migrént kezelik továbbá fájdalomcsillapítóval — így például aszpirinnel vagy paracetamollal — rendszerint antiemetikummal — így például metaclopramidedel — kombinálva, azonban ez a kezelési mód is csak korlátozott értékű. A pszichotikus rendellenességek — így például schizophrenia — kezelésére ismert kezelési módok alkalmazásakor komoly mellékhatásokkal — például extrapiramidális hatásokkal — kell számolni. Ily módon szükség van olyan biztonságos és hatásos gyógyszerre, mely az 5-HT-t tartalmazó pályák rendellenességeiből eredő kórképek — például migrén vagy ps'zichotikus — így például schizophrenia — állapotok — kezelésére alkalmas. Ügy gondoljuk, hogy az a vegyület, mely a neuronális 5-HT receptorok jelentős és szelektív antagonistája, a fenti követelményeknek is eleget tesz. Azt találtuk, hogy a 3-imidazolil-metil-tetrahidro-karbazolon-származékok egy bizo- 2 1 nyos vegyületcsoportja jelentős és szelektív antagonistái a neuronális 5-HT-receptoroknak. A találmány közelebbről olyan (I) általános képMű tetrahidro-karbazolon-származé kok előállítására vonatkozik, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1 —10 szénatomos alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-, 3—6 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-( 1—3 szénatomos) -alkil-csoport, R2, R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-, 2—6 szénatomos alkenil- vagy fenil-(1—3 szénatomos)-alkil-csoport; és a másik két csoport — mely azonos vagy különböző lehet — hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és szolvátjainak — így például hidrátjainak — előállítására is vonatkozik. Abban az esetben, ha R1 jelentése 3—6 szénatomos alkenilcsoport, a kettős kötés nem kapcsolódhat közvetlenül a nitrogénatomhoz. Az (I) általános képletben alkilcsoportként R1, R2, R3 és R4 egyenes vagy elágazó alkilcsoportot, így például metil-, etil-, propil-, prop-2-il-, butil-, but-2-il-, 2-metil-prop-2-il-, pentil-, pent-3-il- vagy hexilcsoportot jelent. Alkenilcsoport jelentése például propenilcsoport. Fenil-(1—3 szénatomos)-alkil-csoport jelentése például benzil-, fenetil- vagy 3-fenil-propil-csoport. Cikloalkilcsoport jelentése például ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. A találmány szerinti tetrahidrokarbazolon-származékokban a 3-helyzetben lévő szénatom aszimmetriás, és így R- vagy S-konfigurációjú lehet. A találmány mind az (I) általános képletű vegyületek egyedi izomer formáira, mind ezek különböző keverékeire, így például a racém formákra, is vonatkozik. Az (I) általános képletű indolszármazékok gyógyászatilag elfogadható sói szerves vagy szervetlen savaddíciós sók, így például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, citrátok, fumarátok és maleátok. Szolvátokra például a hidrátokat nevezzük meg. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy 3—6 szénatomos alkenilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, ahol a képletben az R2, R3 és R4 csoportok valamelyike 1—3 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil - vagy 3—6 szénatomos alkenilcsoportot jelent és a másik két csoport — melyek azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek — hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. 2 193592 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
