193591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridazinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19359! mosan stimuláltuk. A csík nyugalmi tenziója 1 g és ezt a tenziót 60 percen keresztül utánállítással egyensúlyi értéken tartottuk. Ezen idő alatt a fürdőt gyakran cseréltük. Mikor az alapvonal kialakult, a fürdőhöz valamely vizsgálandó vegyületet adtunk és felvettük a kumulatív koncentráció hatásgörbét. A találmány szerinti vegyületek 10_4-nél kisebb mólkoncentrációban a fürdőbe helyezett csíkok összehúzódásának erősségét 50%-kál növelték, így pozitív inotropikus aktivitással rendelkeznek. A vizsgálat eredményét az alábbi táblázatban összegeztük. Példa szerinti vegyület EC50 x 10~6M 7 1 1,4 3 1,4 4 0,8 Találmány szerinti vegyület (példaszám) 1 3 4 5 6 8 Ámrinon *A relatív időtartamot a példa szerinti vegyületek intravénás adagolása után mértük; + + 4- hosszú; -p + közép; ~p rövid A vérnyomás és a pulzus minimális változásait figyeltük meg. Szív-stimuláló aktivitás — itt vivo (éber kutyákon) A példák szerinti vegyületeket 0,1 mg/kg dózis alatt éber kutyáknak intravénásán adagolva a bal kamra dp/dt max. értékének növekedését figyeltük meg. A vegyületeket orálisan adagolva 0,25 mg/ /kg dózisban, vagy az alatt pozitív inotropikus választ észleltünk. A pozitív inotropikus válasz 9—12 órán keresztül tartott, a vérnyomás és a pulzus változása nélkül. Fentiek miatt ezek a vegyületek különösen jó „pulzus erősség“ növelő szelektív hatást mutatnak. Az anrrinon a kontrakcióban kevésbé aktív és hatásideje kisebb. Értágító aktivitás Az 1. példa szerinti vegyület altatott patkányok hátsó végtagjain (állandó vérnyomásnál) dózisfüggő értágító hatást okozott, ha 1 —10 mikromól/kg-nál nagyobb mennyiségben intravénásán adagoltuk. A hátsó láb véráramlásának 50%-os növekedését 4,6 mikromól/kg dózis váltotta ki. Az aktivitás jelentős ideig megmaradt. 8 Példa szerinti vegyület EC50 x 10* M 5 8,5 6 1,4 8 40%-nál 31,6 Amrinon 15 Szív-stimuláló aktivitás — in vivo (altatott macskákon) Altatott macskákat ganglion blokkolókkal (mecamilamin, vagy pempidin) és proprandollal előkezeltünk és a példák szerinti vegyületeket intravénásán adagolva a bal kamra lassú megnagyobbodását idéztük elő (dp/dt max = a bal kamra kontraktilitás indexe). Az a dózis, mely 50%-kai növeli a bal kamra dp/dt max értékét, lesz az ED50 érték. ED50 (mikro- Relatív* mól/kg) időtartam 0,2 +++ 0,2 +++ 0,2 ++ 0,31 ++ 0,7 +++ 1,6 ++ 5,6 + A 3., 4., 5. és 8. példa szerinti vegyületek hatását altatott macskák hátsó lábain (állandó véráramlás mellett) vizsgáltuk. A hátsó lábak perfúziós nyomásának (értágító hatásának) 15%-os csökkenését az alábbi dózisok adagolása esetén figyeltük meg. Példa szerinti vegyület 3. 44 pg/kg 4. 82 pg/kg 5. 130 pg/kg 8. 1 M-g/kg In vivo hörgőtágító hatás 530 g ± 6 g Dunkin Hartley törzsbe tartozó hím tengerimalacokat 90 mg/kg mennyiségű (i.p.) Sagatal-lal (nátrium-pentobarbitát) altattunk. A légúti ellenállást módosított klasszikus Konzett-Rossler technikával (Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur. Napnyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak., 30: pp 121 —145, (1940)) mértük. A szóbanforgó ellenállás mintegy 100%-os növelésére intravénásán 2-piridiI-etil-amint adtunk. Az 1. példa szerinti vegyületet tartalmazó készítményt i.v. adagoltuk, 1 perccel a 2-piridil-etil-amin beadása előtt. 5 10 15 40 45 50 55 60 65 5
