193591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridazinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193591 különítjük és úgy reagáltatjuk tovább, vagy a reakciót in situ hajtjuk végre egy R2NH2 általános képletű aminnal. A reakciót előnyösen 1—4 szénatomos alkanolban, például etanolban, melegítve, például 50°C és a forráshőmérséklet közötti hőmérsékleten, így az etanol 79°C forráshőmérsékletén végezzük. Különösen előnyös, ha a kilépő L2 csoportok az (V) általános képletű és a (IV) általános képletű vegyületeknél azonosak. Kívánt esetben az L2 kilépő csoport lecserélhető valamely nehézfémsó jelenlétében, előnyösen abban az esetben, ha L2 jelentése alkiltiocsoport. Előnyösen alkalmazható sók a nehézfémsók, így az ezüstsók, a higanysók, a kadmiumsók, vagy az ólomsók, különösen előnyös az ezüst-nitrát, vagy a higany-klorid. Ezekben az esetekben előnyös, ha a reakciót bázis, például kálium-karbonát jelenlétében végezzük. A (VI) általános képletű vegyület és a hidrazin, vagy annak kémiai ekvivalense közötti reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, például 15°C—120°C, előnyösen 30°C—80°C között, vagy az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A reakciót előnyösen valamely oldószerben, így I—4 szénatomos alkanolban, például metanolban, etanolban, vagy n-propanolban, vagy vizes ecetsavban, vagy jégecetben végezzük. Előnyösek azok a (VI) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében R jelentése hidroxilcsoport, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, vagy 1—6 szénatomos alkil-amino-csoport. A (VII) általános képletű vegyületek és a ciánamid, vagy annak valamely nehézfém sója közötti reakciónál előnyös, ha a kiindulási vegyületben A jelentése merkaptocsoport (azaz egy tiokarbamiddal tautomer) és ha a reakciót a ciánamid valamely nehézfém sójával, például ólom, higany, vagy kadmiumsójával végezzük. A fenti reakció adott esetben acetonitrilben, vagy dimetil-formamidban hajtható végre. A (VII) általános képletű vegyületekben A jelentése — más változat szerint — 1—4 szénatomos alkiltiocsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, vagy benzil-oxi-csoport. Ezek a vegyületek ciánamiddal reagáltathatók, valamely erős bázis jelenlétében. Ezekben a bázisokban nukleofil karakterű anionok vannak jelen; ilyen a nátrium-hidrid, vagy a kálium-terc-butoxid. A reakciót előnyösen valamely oldószerben vízmentes körülmények között, előnyösen emelt hőmérsékleten, például 60°C—120°C hőmérsékleten, különösen előnyösen az 1—4 szénatomos alkanol forráshőmérsékletén végezzük. Ha erős bázisként kálium-terc-butoxidot’használunk, akkor előnyösen terc-butanolt alkalmazunk oldószerként. Az A csoport jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport. A (III) általános képletű vegyület és a dicián-amid nátriumsó közötti reakciónál a 4 5 reakcióközegben általában egy vizes-savas közeg, például ecetsav és egy ásványi sav, például sósav keveréke. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű vegyület ismert, előállítását a J. Medicinal Chemistry, 17, p 273 (1974) közlemény ismerteti. A (VI) általános képletű vegyületek, a (VIII) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R1 és X jelentése a fenti — (IV) általános képletű vegyületekkel történő reakcióval állíthatók elő a (III) általános képletű és a (IV) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon. A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatok az említett J. Medicinal Chemistry közleményben leírtak szerint. A (VII) általános képletű vegyületeket az A-84250. számú európai szabadalmi leírás szerint vagy valamely más ismert módon állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az A reakcióvázlat ismerteti. Az (V) általános képletű vegyületek elsősorban fontos köztitermékek az (I) általános képletű vegyületek szintézisében. Ezen túlmenően azonban önmagukban is biológiailag aktívak, foszfodiészteráz inhibitorok és különösen pozitív inotropikus és vasodilator aktivitást mutatnak. Az (V) általános képletű vegyületekben R1 jelentése előnyösen metilcsoport. Az (V) általános képletű vegyületekben L2 jelentése 1—6 szénatomos alkil-tio-csoport, például metil-tio-csoport, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport vagy etoxicsoport, fenoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, különösen előnyösen metil-tio-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport, etoxicsoport, vagy propoxicsoport. L2 jelentése legelőnyösebben etoxicsoport. Az (V) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületekkel azonos módon formulálhatók, használhatók és tesztelhetek. Az alábbi példák a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak. 6 in vitro szív-stimuláló aktivitás Az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elfogadható sóinak szív-stirruláló aktivitását vizsgáltuk a J. Pharm, and Exp. Therapeutics, 200, 352—362 (1977.) publikációban ismertetett módszer szerint. 500—700 g tömegű mindkét nembeli tengerimalacokat boncoltunk, a szivet gyorsan eltávolítottuk, és oxigéntartalmú fürdőbe helyeztük. A fürdőben a jobb kamrát két szalagra vágtuk. A szalagokat 50 ml térfogatú Krebs Henseleit oldatot tartalmazó fürdőben 37°C-on szuszpendáltuk és az oldaton 95% oxigén és 5% szén-dioxid gáz elegyét buborékoltattuk át. A kamrákat 1,0 Hz frekvenciável a küszöbérték kétszeresénél elektro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
