193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 6,3 g (16,5 millimól) 6-(2-klór-fenil)-9- -fluor-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 200 ml 6 n sósav oldatát 8 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 150 ml vízzel, 6 g nátrium-acetáttal és 6 ml ecetsavval 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárazra szívatjuk és metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. A színtelen cím szerinti vegyület 270—272°C-on olvad. 25. példa 9-íluor-6- (2-fluor-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] -[1,4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása 2,6 g (7 millimól) 9-fluor-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3- -karbonsav-etil-észter és 100 ml 6 n sósav oldatát 8 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet szárazrapároljuk, majd a maradékot 50 ml vízzel, 2 g nátrium-acetáttal és 2 ml ecetsavval keverjük. A kiváló karbonsavat szűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. A cím szerinti vegyület metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 255—257°C-on olvad (bomlás). 26. példa 6- (2-fluor-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása 16,9 g (45 millimól) 6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter és 60 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten másfélórán át állni hagyjuk. A reagenst vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 250 ml metilén-kloridban oldjuk és 10%-os vizes nátrium-acetát-oldatta! elegyítjük. Az elegyet 30 percen át erőteljesen keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük, szárazra szívatjuk és vákuumban egy éjjelen át szárítjuk. Metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 241—243°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 27. példa 6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása A) 5 g (13,7 millimól) 6- (2-klór-fenil) - -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter, 5 g ammonium - klorid és 100 ml, 20 térfogat% ammóniát tartalmazó metanol elegyét acélbombában 18 órán át 100°C-on melegítjük. Az oldószer nagyrészét eltávolítjuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A kristályokat szűrjük, szárazra szívatjuk és metilén-kloricyetanol elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 310—314°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk. Kitermelés: 73%. B) A cím szerinti vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, 12 21 majd a keletkező savkloridot izolálás nélkü’ ammóniával hozzuk reakcióba. 28. példa 6- (2-fluor-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása A) 1,5 g (4,3 millimól) 6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etiT-észter, 1,5 g ammónium-klorid és 20 ml, 20 térfogat%-os metanolos ammónia elegyét acélbombában 18 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Metanol, etanol és metilén-klorid elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 300°C felett olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 58%. B) A cím szerinti vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, majd a képződő .savkloridot izolálás nélkül ammóniával hozzuk reakcióba. 29. példa 6- (2-bróm-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 3 g (7,3 millimól) 6-(2-bróm-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 100 ml 6 n sósav elegyét gőzfürdőn 8 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 ml vízzel, 2 ml ecetsavval és 1,5 g nátrium-acetáttal szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és szárazra szívatjuk. A kapott karbonsav 265— 268°C-on olvad. A fenti karbonsavat a 31. példában ismertetésre kerülő foszfor-pentakloridos/ammóniás módszerrel amiddá alakítjuk. A cím szerinti vegyületet 307—309°C-on' olvadó kristályok alakjában kapjuk (metilén-klorid-etanol elegyből). Kitermelés: 68%. 30. példa 6- [2- (trifluor-metil) -fenil] -4H-imidazo [ 1,5-a][1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 6- [2- (trifluor-metil) -fenil] -4H-imidazo - [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észtert a 27. példában ismertetett eljárással analóg módon ammónium-klorid jelenlétében metanolos ammóniában melegítünk. A kapott cím szerinti vegyület metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 295—296°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 75%. 31. példa 9-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] - [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 2,3 g (6 millimól) 9-klór-6- (2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav, 1,6 g (7,6 millimól) foszfor-pentaklorid és 75 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldatot ammónia-bevezetéssel meglúgo*ítjuk, 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 •5
