193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 majd vizet adunk hozzá. A képződő kétfázisú rendszert 1 órán át keverjük. A kívánt vegyületet 10 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyület metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 278—280°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 74%. 32. példa 9-fluor-6- (2-fluor-fenil) -4H-imidazo[ 1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása A) 2,4 g 9-fluor-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat a 31. példában ismertetett foszfor-pentakloridos-ammóniás módszerrel amiddá alakítunk. A cím szerinti vegyületet metilén-klorid és etanol elegyéből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája 283—286°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 79%. B) A cím szerinti vegyületet a megfelelő etilészterből ammóniás/ammónium-kloridos kezeléssel is előállítjuk. 33. példa 6-(2-klór-fenil)-9-fluor-4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 3,3 g 6-(2-klór-fenil)-9-fluor-4H-imidazo-[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karbonsavat a 31. példában ismertetett foszfor-pentakloridos/ammóniás módszerrel amiddá alakítunk. A cím szerinti vegyület metilén-klorid és etanol elegyéből végzett kristályosítás után 295—297°C-on olvad. Kitermelés: 85%. 34. példa 6- (2-klór-fenil) -N-metil-4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 2 g (6 millimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav és 400 ml metilén-klorid oldatához előbb 1,7 g (8 millimól) foszfor-pentakloridot adunk, majd metil-aminnal reagáltatjuk. A nyers amidot szilikagélen átszűrjük, oldószerként 5 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 216— 219°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 72%. 35. példa 6- (2-klór-fenil) -N-etil-4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 2 g 6- (2-klór - fenil)-4H-imidazo 11,5-a][1.4] benzodiazepin-3-karbonsavat a 34. példában ismeríetett módon kloriddá alakítunk, majd etil-aminnal reagáltatjuk. A terméket 50 g szilikagélen történő kromatografálással és 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A tiszta bepárolt frakciókat etanolból átkristályo23 sítjuk. A cím szerinti vegyület 211—212°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 73%. 36. példa 6- (2-klór-fenil) -N- (1 -metil-etil) -4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előáll? tá S3 1,5 g (4,45 millimól) 6-(2-klór-f‘enil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat és 1,3 g (6,25 millimól) foszfor-pentakloridot 150 ml metilén-kloridban reagáltatunk, majd fölös mennyiségű izopropil-aminna! hozzuk reakcióba. A cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája szilikagélen történő kromatografálás, 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végzett eluálás és etil-acetát/éter elegyből történő kristályosítás után 218—221°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 73%. 37. példa 9-klór-6- (2-klór-fenil) -N-etil-4H-imidazo [ 1,5- -a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 9-klór-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a] -[1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat a 31. példában ismertetett eljárás szerint savkloriddá alakítunk, amelyet in situ fölös mennyiségű etil-aminnal reagáltatunk. A cím szerinti színtelen vegyület metilén-klorid és etanol elegyéből történő kristályosítás után 198—200°C-on olvad. Kitermelés: 70%. 38. példa (2-amino-4-klór-fenil) - (2-klór-fenil) - metánon előállítása 52,8 g (0,5 mól) 3-klór-anilint részletekben 142,5 ml (1,125 mól) 120°C-ra melegített 2-klór-benzoil-kloridhoz adunk. A reakcióelegyet 180—200°C-ra melegítjük és részletekben 87,2 g (0,64 mól) cink-kloridot adunk hozzá. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet másfél órán át 200—205°C-on melegítjük; ezután a sósav-fejlődés megszűnik. A reakcióelegyet 120°C-ra hűtjük, majd 500 ml 3 n sósavat adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sósavat dekantáljuk, majd ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A maradékot melegítés közben 500 ml ecetsavban oldjuk. Az oldathoz 300 ml tömény sósavat adunk és az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluolban 300 g szilikagélen átszűrjük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciók etanolos kristályosítása után két frakcióban sárga kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 104—106°C-on olvad. 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
