193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 16. példa 6- (2-klór-fenil) -9-fluor-4H-imidazo [1,5-a] -[1,4] benzodiazep-in-3-karbonsav-etil -észter előállítása A cím szerinti vegyületet a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon 5- (2-klórfenil) -8-fluor- 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, kálium-tercier butilát és dietil-klór-foszfát reakciójával, majd az etil-izociano-acetát anionjával történő azt követő kezeléssel állítjuk elő. Az észtert éterből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után 213— 215°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. A kiindulási anyagot az indol-oxidációs módszerrel a 17—21. példában leírtak szerint állítjuk elő. 17. példa 3- (2-klór-fenil) -6-fluor-1 H-indol-2-karbonsav-etil-észter előállítása A cím szerinti vegyületet a 11. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő oly módon, hogy 3-fluor-anilin diazónium-sóját 2-acetil-3-(2-klór-fenil) -propionsav-etil-észter-nátriumsóval kapcsolunk, majd etanolos sósavval melegítünk. A cím szerinti vegyületet etanol-vízelegyből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája hexános átkristályosítás után 123—125°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 18. példa 3-(2-klór-fenil) -6-fluor-lH-indol-2-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett eljárással analóg módon az etil - -észter lúgos hidrolízisével állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet éter-hexánelegyből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 198—200°C-on olvadó enyhén sárgás kristályokat képez. 19. példa 3- (2-klór-fenil) -6-fluor-1 H-indol-2-karbox - amid előállítása A 3-(2-klór-fenil) -6-fluor-lH-indol-2-karbonsavat a 13. példában leírt foszfor-pentakloridos/ammóniás módszerrel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. A terméket etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 208— 211°C-on olvadó, színtelen kristályokat képez. 20 20. példa 3- (2-klór-fenil) -6-fluor- 1H-in dől-2-metán - -amin-hidroklorid előállítása 11 g (38 millimól) 3-(2-klór-fenil)-6-fluor-lH-indol-2-karboxamid és 250 ml tetrahidrofurán oldatát 6,5 g lítium-alumínium-hidrid 500 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reagens fölöslegét 40 ml 19 víz óvatos hozzáadásával megbontjuk. A szervetlen anyagot leszűrjük, a szűrletet szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz etanolos sósavat, majd étert adunk. A kiváló terméket szűrjük. A cím szerinti vegyületet 242—245°C- on olvadó kristályok alakjában kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája etanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 252—255°C-on olvad. 21. példa 5- (2-klór-fenil)-8-fluor-l,3-dihidro-2H-1,4 - -benzodiazepin-2-on előállítása A cím szerinti vegyületet a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő 3-(2-klór-fenil) -6-fluor-lH-indol-2-metán-amin-hidroklorid króm-trioxidos oxidációja útján. A terméket szilikagélen történő kromatografálással, 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végzett eluálással és etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet 239—242°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk. 22. példa 6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása 13,8 g (35 rftillimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1 -dimetil-étiI-észter és 50 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reagenst lehajtjuk, a végén toluol 1 al képezett azeotrop alakjában. A maradékot etil-acetátta 1 és vízzel keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük. A cím szerinti vegyület 257—259°C-on olvad. A szűrletet híg ammóniával extraháljuk és az extraktumot ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot elkülönítjük. A cím szerinti vegyület második frakcióját kapjuk, amelyet metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk.^ A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 258—260°C-on olvad. 23. példa 9-klór-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása 3,2 g (7,5 millimól) 9-klór-6-(2-klór-fenil) 4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3- -karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter és 30 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten másfél órán át állni hagyjuk. A reagenst vá kuumban lehajtjuk, a végén toluollal képezett azeotrop alakjában. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Etanolos kristályosítás után színtelen cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 264—265°C-on olvad. 24. példa 6- (2-klór-fenil) -9-fluor-4H-imidazo [1,5-a] — [1.4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
