193587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkanol-aminok optikailag tiszta borkősav monoésztereinek előállítására
193587 szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot ismét leszűrjük és a fenti észterkeveréket kapjuk, mimellett az (R)-metoprolol-(R,R)-0,Ö-dibenzoil-borkősav-monoészter (A frakció) van túlsúlyban. A megfelelő (S)-metoprolol-észter (B frakció) az acetonos fázisban dúsul fel, amit szárazra párlunk. Az A) frakció és a B) frakció együttes kitermelése: 12,8 g (az elméleti érték 80%-a). Az A frakció és a B frakció elegyéből 5 g-ot 20 ml acetonban oldunk,és acetonos preparatív kovasavgél-oszlopra (töltet kb. 350 g 70—230 mesh finomságú kovasavgél) viszszük és acetonnal eluáljuk. A B frakció az A frakció előtt eluálódik, és ily módon frakciószedés segítségével a B frakció jó kitermeléssel, tisztán izolálható. B) frakció: (S)-metoprolol-(R,R)-0,0-dibenzoil-borkősav-monoészter Kitermelés: 1,1 g [ex] ^ =—57,2° (c = 1 kloroformban) Az optikai tisztaság nagyobb, mint 98%. Az NMR-adatok megfelelnek a szerkezetnek. 10. példa Az I—3. példa szerint (R,R)-0,0-dibenzil-borkősavanhidridet acebutolollal reagáltatunk. A kapott diasztereomer észterkeverékét fordított fázisú,nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével választottuk szét. Kromatográfiás elválasztórendszer: Mozgófázis: NH3-val pH=3,7-re állított, kétszer desztillált vízben készített 2%-os ecetsav-metanol 65—35. Oszlop; mint a 6. példában. kV = 9,55, k's = 20,11, a = 2,1. 11. példa 18,15 g (0,05 mól) (R,S)-celiprolol bázist 9 g (0,055 mól) triklór-ecetsavval együtt 100 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten oldunk, és az oldatot utána magnézium-szulfáttal szárítjuk, A szárítószertől megszabadított oldathoz 17 g (0,079 mól) (R,R)-0,0- -diacetil-borkősavanhidridet adunk és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. 90 perc reakcióidő elteltével 50 ml telített, vizes NaHC03-oldatot adunk a szerves oldathoz és erőteljesen keverjük. A fázisok elválasztása után ezt a lépést megismételjük. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd a diklór-metánt vákuumban, szobahőmérsékleten rotációs készülékkel lepároljuk. Maradékként amorf, szilárd anyagot kapunk, ami az (R) - és (S) -celiprolol- (R,R) - -O.O-diacetil-borkősav-monoészter (A) frakció és (B) frakció keveréke. Kitermelés: 29 g diasztereomer keverék (kb. az elméleti érték 90%-a). (A nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint még kismennyiségű reagenst tartalmaz). A diasztereomer A és B frakciót tartalmazó anyagkeverékből 10 g-ot 50 ml acetonban oldunk és 500 g kovasavgéllel Si60 (230— 400 mesh) töltött preparatív oszlopra injektáljuk. A futtatószer aceton/izopropanol 11 8 (1/1) elegy. A B frakció az A frakció előtt eluálódik.és ily módon frakciószedés, frakciószétválasztás segítségével jó kitermeléssel tisztán izolálható. Kitermelés: 2 g (az elméleti érték 40%-a) B frakció: balraforgató celiprolol-(R,R)-Ö,0- -diacetil-borkősav-monoészter. [a]=°*= —41,3° (c= 1,0 diklór-metán) Az optikai tisztaság nagyobb, mint 98%. 2,2 g kevert frakciót, valamint 2,4 g A frakciót kb. 10% B frakció szennyez; 0,8% (az elméleti 16%-a) A frakció; jobbraforgató celiprolol- (R,R) -0,0-diacet il-bor kosa v-monoészter. [«]£>“= -j-54,5° (1,0 diklórmetán) Az optikai tisztaság nagyobb, mint 98%. A diasztereomer-keverék vékonyréteg-kromatográfiás elválasztása; kovasavgél-Iap i Si60, Fa. Merck (alufólia); Futtatószer: izopropanol/aceton (1/1) B frakció 0,46 R értékek ---------------------a = 2,87 A frakció 0,16 (futtatási szakasz 10 cm) Spektroszkópiai adatok: ‘H-NMR (DMSO-dft) TMS belső standard, delta (ppm) Varian XL200. A borkősav CH-ja A frakció delta = 4,93 és 4,86 ppm (d, 1 = = 7,5 Hz) B frakció delta = 5,50 és 5,20 ppm (d, I = —6,5 Hz). 12. példa 18,4 g (50 mmól) (RS)-celiprolol bázist 9 g (55 mmól) triklór-ecetsavval együtt 100 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten oldunk. Ezután az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után 23,8 g (70 mmól) (R,R)-0,0-dibenzoíl-borkösavanhidridet adunk hozzá, és az oldatot kb. 2 óra reakcióidő elteltével a felesleges reagenst leszivatjuk, a szerves fázist kétszer, egyenként 50 ml telített, vizes NaHC03-oldattal kirázzuk és egyszer mossuk 50 ml tiszta vízzel. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, Rotavapor készülékkel szobahőmérsékleten szárazra pároljuk mimellett szilárd, amorf maradékot kapunk, ami (R)-, illetve (S)-celiprolol-0,0-dibenzoil-borkősav-monoészterből áll. Kitermelés: 33 g I és II frakciót tartalmazó diasztereomer-keverék (kb. az elméleti érték 90%-a). (A nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint rnég kis mennyiségű reagenst tartalmaz). Az I és II frakciót tartalmazó diasztereomer-keverékből 10 g-ot 50 ml acetonban oldunk és 500 g kovasavgéllel, Si60 (230— 400 mesh), töltött oszlopra visszük fel és ace ton/izopropanol (18/1) futtatószerrel szétválasztjuk az I és II frakcióra. A II frakció az I frakció előtt eluálódik,és ily módon a II frak( ió frakciószedés segítségével jó kitermeléssel izolálható. Kitermelés: 4,1 g (az elméleti érték 82%-a) II frakció balraforgató celiprolol-(R,R)-0,0- -dibenzoil-borkősav-monoészter, ami kb. 10% 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
