193587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkanol-aminok optikailag tiszta borkősav monoésztereinek előállítására

13

193587

14

I frakcióval szennyezett. Ebből az oszlopkromatográfiás elválasztás azonos körülmények között történő megismétlésével 3,5 g (az elméleti érték 70%-a) tiszta II frakciót kapunk.

[a]^* =—62,6° (c = 1,0 diklór-metán) 5

Az optikai tisztaság nagyobb, mint 98%.

'H-NMR (CDCI3) TMS, mint belső standard, delta (ppm); Varian XL200; Az (R,R)-borkősav CH-ja; delta = 5,56 és 5,45 ppm (d. I.=

= 7 Hz). 10

A diasztereomer keverék vékonyréteg-kromatográfiás elválasztása, kovasavgél-lap (alufólia) Si60, Fa.Merck.

Futtatószer: ízopropanol/aceton (18/1)

II frakció 0,50 15

R/ értékek -------------------------------- a = 5,55

I frakció 0,09

(futtatási szakasz II cm)

A vékonyréteg-kromatográfiával jól és egy- 20

szerű módon követhető és ellenőrizhető az oszlopkromatográfiás frakció.

13. példa

9 g (25 mmól) (R,S)-celiprolol bázist 5 g (60 mmól) triklór-ecetsavval együtt 100 ml 25 diklór-metánban szobahőmérsékleten oldunk. Utána az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után 9 g (80 mmól) (S,S)-0,0-diacetil-borkősavanhidridet adunk hozzá és az oldatot szobahő- 30 mérsékleten keverjük. 90 perc reakcióidő elteltével a szerves oldatot kétszer egyenként 25 ml vizes, telített NaHC03-oldattal kirázzuk és mégegyszer vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal való szári- 35 tása után ezt Rotavapor készüléken szárazra pároljuk, mimellett (R)- és (S)-celiprolol- (S,S) -0,0-diacetil-borkősav-monoészterből (a és b frakció) álló amorf port kapunk.

A kitermelés 13 g diasztereomerkeverék 40 (kb. az elméleti érték 85%-a). Ezt a diasztereomerkeveréket all. példáiban leírttal megegyező módon adszorpciós kromatográfiával antipódokra választjuk szét, mimellett azonban a csúcssorrend megfordul. A b frakció, ami az a frakció előtt eluálódik, most a jobbraforgató celiprolol- (S,S) -0,0-diacetil-borkősav-monoészter. Az a frakció a megfelelő izomer, éspedig a balraforgató celiprolol- (S,S) -O.O-diacetil-borkősav-monoészter.

All. példa B frakciója és a jelen példa b frakciója enantiotropként viszonyulnak egymáshoz (hasonlóképpen az A és a frakció), azaz ugyanolyan kromatográfiás tulajdonságokat mutatnak nem királis kromatográfiás rendszerben. Az oszlopkromatográfiás elválasztás és feltételek a 11. példában megadottak.

Kitermelés: 1,9 g (az elméleti érték 38%-a) b frakció jobbraforgató celiprolol-(S,S)-0,0- -diacetil-borkősav-monoészter.

[aji,1 =40,9° (c = 1,0 diklór-metán)

A diasztereomerkeverék vékonyréteg-kromatográfiás elválasztása: kovasavgél-lap (alufólia) Si60, Fa.Merck; izopropanol/aceton (1/1);

futtatási szakasz 11 cm.

R/ értékek =

b frakció 0,46 a frakció Ö,Í6

a = 2,87

14. példa

Az alábbi ß-blokkolokbol az 1—3., valamint a 11. és 12. példákkal analóg módon állítjuk elő az (R,R) -dietil-borkősav-monoésztereket. A szétválasztást fordított fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiával végezzük Kromatográfiás elválasztórendszer:

Oszlop, mint a 6. példában; mozgófázis: vizes NH3-vaI pH=3,6-ra állított 0,1 m foszforsav-metanol 50—50.

(R), illetve (S) észter

kÂ

ks

a - -ÜÍ

lCR

Propranolol

5,45

11,45

2,1

Metoprolol

1,81

3,43

1,89

Celiprolol

0,62

1,0

1,61

Pindolol

O, 86

1,57

1,83

A különböző példákban alkalmazott (R,R), illetve adott esetben (S,S)-0,0-diacil, dialkil- és dibenzil-borkősavakat, illetve ezek anhidridjeit az irodalomból ismert eljárásokkal állítottuk elő.

15. példa

A 11. példával analóg módon (R,S)-celiprolol bázist (R,R)-0,0-di(ß-diklor-vinil) - -borkősavanhidriddel reagáltattunk. A szétválasztást fordított fázisú, nagynyomású folyadék-kromatográfiával végeztük. Kromatográfiás elválasztórendszer:

Oszlop, mint a 6. példában; rnozgófázis: vizes NH3-val pH=3,6-ra állított 0,1 m foszforsav metanol 40—60. k’R = ' ,58, k’s = 2,63, a = 1,66.

Az alkalmazott (R)-0,0-di (ß-diklor-vinil) - -borkősavat Shan és Alimchandani, J. In9