193587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkanol-aminok optikailag tiszta borkősav monoésztereinek előállítására

193587

Az (R,S)-propranololt (S,S)-0,0-diacetil-bor kosa va nh id riddel - (R,R)-O,O-diace til - -borkősavanhidrid helyett — reagáltatva a kapott borkősav-monoészterek lipofil tulajdonsága, illetve extrahálhatósága a fenti feldolgozási vázlathoz képest fordított, azaz a Soxhlet-maradék az (S)-propranolol-(S,S)-0,0- -diacetil-borkősav-monoészter, ezzel szemben a könnyebben extrahálható frakció az (R) - -propranolol- (S,S)-0,0-diacet il-borkősav-monoésztef. A diasztereomer vegyületek ilyen inverziós tulajdonságai általánosan érvényesek, és az alkanol-aminok többi (R,R)-, illetve (S,S) -0,0-diacetil-borkősav-származékára is érvényesek.

Kémiai struktúrájuk alapján az alkanol-amin-borkősav-mono-észterek ikerionos szerkezetűek, illetve belső sókat képeznek.

5. példa

Az 1. példa szerint előállított diasztereomer (R)- és (S)-propranolol-(R,R)-0,0-diacetil-borkősav-monoészterek keverékének op-9

tikai antipódokra való szétválasztása vékonyréteg- kromatográf iával:

Réteg: kovasavgél (Si60, Merck); futtatószer; aceton-izopropanol = 1:1 5 Előhívási szakasz: 8 cm

II. frakció 0,41

R/ értékek:--------------------a = 1,78

I. frakció 0,23

6. példa

10 Az 1. példa szerinti eljárással analóg módon propranololt, metoprololt, acebutololt, pindololt, norpropranololt és nifenalolt (R,R) - -O,0-dibenzoil-borkősavanhidriddel reagál tatunk. A mindenkori (R,R)-0,0-dibenzoil-bor- 15 kősav-monoészterek ily módon kapott keverékét fordított fázisú,nagynyomású folyadék-kromatográfiával választjuk el. Kromatográfiás elválasztórendszer:

Oszlop: 250 x 4,6 mm belső átmérő, töltet 20 Spherisorb RP 18,5 pm.

Mozgófázis: NH3-val pH=3,7-re állított 2% ecetsav kétszer desztillált vízben « metanol 35—65.

10

(R),illetve (S) észtere

lcR

kS

k's

_k,R

Propranolol

4

11

2,75

Metoprolol

1,38

4,63

3,35

Acebutolol

O, 88

2,75

3,13

Pindolol

1,88

4,88

2,59

N or pr opr an o 1 o 1

1,63

4,0

2,5

Nifenalol

0,63

3,0

4,8

7. példa

Az 1. példával analóg módon (R,S) -propranololt (R,R) -O.O-ditoluoil-borkősavanhidriddel reagáltatunk, és a diasztereomer észterkeverékét fordított fázisú, nagynyomású folyadék-kromatográfiával választjuk szét. Kromatográfiás elválasztórendszer:

Oszlop és mozgófázis: mint a 6. példában. k’R = 7,1, k’s = 21,1, a = 2,98.

8. példa

Az 1. példa szerint (R,S)-propranololt (R,R) -O.O-dimetil-borkősavanhidriddel reagáltatunk, és fordított fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiával választjuk szét Kromatográfiás elválasztórendszer:

Oszlop, mint a 6. példában; mozgó fázis: 2% ammónium-acetát (pH=3,7) — metilalkohol 65—35.

k’R = 5,8, k’s = 8,7, a = 1,5.

9. példa

7 g (26 mmól) (R,S)-metoprolol bázist 4,4 g (27 mmól) triklór-ecetsavval együtt 50 150 ml, 1,2 diklór-etánban szobahőmérsékleten oldunk. Rotációs lepárlókészülékkel kb. 3) ml azeotrop frakciót lepárlunk és ezzel vízmentesítjük az elegyet. A visszamaradó oldathoz 18 g (53 mmól) (R,R)-0,0-dibenzoil-borkősavanhidridet adunk, és az oldatot 2 órán át 80°C-on melegítjük. Lehűlés után az oldatot a felesleges reagenstől megszűrjük, és a visszamaradó oldatot rotációs készülékkel szárazra pároljuk. A maradékot gQ 50 ml acetonnal és 100 ml vizes 10%-os NaHOOj-oldattal felvesszük, mimellett csapadék képződik, ami az (R)- és (S)-metoprolol borkősav-monoészterek keverékéből áll. A csapadék nuccson való leszűrése és vízzel való mosása után azt 100 ml acetonban szuszpendáljuk, és kb. 1 órán át

7