193587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkanol-aminok optikailag tiszta borkősav monoésztereinek előállítására
193587 A találmány tárgya eljárás optikailag tiszta borkősav-monoészterek előállítására optikailag aktív alkanol-aminokból. Ismert, hogy a különböző aril-, aril-oxi-metil- vagy heteroaril-oxi-metil-etanol-aminok, többek között a (III) általános képletűek — a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy elágazó láncú, 3—4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése nitro-fenil-, naftil-oxi-metil- vagy indolil-oxi-metil-csoport vagy az (V) általános képletű szubsztituált fenoxí-metíl-csoport, az (V) képletben R3 jelentése metoxi-etil-csoport vagy acil-amino-csoport, mimellett acilcsoport alatt legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1—2 szénatomos alkilrészt tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportot értünk, és R4 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport — értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Más farmakológiailag értékes alkohol-aminok mellett ebbe a csoportba tartozik az ismert ß-blokkolo Nifenalol is, amelynek fenti képletében A jelentése p-nitro-fenil-csoport, R2 jelentése izopropilcsoport, továbbá a propanolol, amelynek képletében A jelentése l-naftil-oxi-metil-csoport és R2 jelentése izopropilcsoport, a norpropanolol, ahol a képletben A jelentése 1-naftil-oxi-metil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, a pindolol, ahol a képletben A jelentése 4-indolil-oxi-metil-csoport és R2 jelentése izopropilcsoport, valamint a következő ß-blokkolók, ahol a fenti képletben A jelentése az (V) általános képletű csoport, mégpedig a practolol, ahol a képletben R3 jelentése acetil-amino-csoport, R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése izopropilcsort, a metoprolol, ahol a képletben R3 jelentése metoxi-etil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése izopropilcsoport, a Celiprolol, ahol a képletben R3 jelentése N,N-dietil-ureido-csoport, R4 jelentése acetilcsoport és R2 jelentése terc-butil-csoport és az acetobutolol, ahol a képletben R3 jelentése n-butiril-amino-csoport, R4 jelentése acetilcsoport és R2 jelentése izopropilcsoport. Mindezek a vegyületek asszimetriacentrumot tartalmaznak, így racemát formájában állnak rendelkezésre. Egyes ß-blokkolok racemátját már szétválasztották. Erre az egyik lehetőség a racém ß-blokkolö optikailag aktív savakkal való sóképzése és a diasztereomer sópárok szétválasztása az eltérő oldékonysági tulajdonságok alapján frakcionált kristályosítással. Ilyen, a ß-blokkolok szétválasztásához már alkalmazott sav,például a kámfor-10-szulfonsav (P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compound; Vol. 1, Optical Resolution Center, New York, 10471), valamint az (R,R)-, illetve (S,S)-0,0-dibenzoilvagy (R,R)-,illetve (S,S)-0,0-ditoluoil-borkősav (R. Howe, 1 069 343. számú brit szabadalmi irat és T. Leigh, Chem. Ind. London, 36, 1977). Bár az így kapott, optikailag tiszta sókból lugosítással könnyen optikailag 1 tiszta alkanol-aminokhoz jutunk, ez az eljárás többnyire mégis hátrányos, mert kielégítő elválasztás eléréséhez gyakran több kristályosítási lépéssel jár, ennélfogva költséges műveletekre van szükség, hogy a túlságosan nagy anyagveszteségeket elkerüljük. Továbbá már javasolták a racém ß-blokkolók optikailag tiszta reakciópartnerekkel való reagáltatását, és diasztereomer reákciótermékké alakítását, amik azután az eltérő tulajdonságok alapján optikai antipódokra szétválaszthatok és optikailag tiszta ß-blokkolokra hasíthatok. Ilyen optikailag tiszta reakciópartnerek például a propanolol vagy metoprolol esetében a terc-butil-oxi-karbonil-L-alaninanhidrid vagy -L-leucinanhidrid [(J. Hermansson és C. von Bahr. J. Chromatogr. 227 (1982) 113], az N-trifluor-acetil-S (-)-propil-klorid ](S. Caccia és munkatársai, J. Chromatogr. Science (1978) 543] vagy aralkil-izocianátok (W. Dieterle és W. Faigle, J. Chromatogr. 259 (1983) 311]. Mindezeknek a reagenseknek hátránya, hogy nehezen hozzáférhetőek, és rendszerint az alkanol-amin aminocsoportjával reagálva amidszerkezetű termékekre vezetnek. Eltekintve attól, hogy ezek az amidok csak viszonylag erélyes reakciókörülmények között hasíthatok, ami a racemizálódás veszélyével jár együtt, a szubsztituáció helye is viszonylag távol kerül az alkanol-amin asszimetriacentrumától,* aminek következtében kisebb eltérések adódnak a diasztereomerek kémiai és fizikai tulajdonságaiban, mint az O-szubsztituált termékek esetében. A találmány alapjául szolgáló feladat olyan módszer kidolgozása a (III) általános képletű alkanol-aminok optikai elválasztására, amely az egyszerű kivitelezhetőséget jó hatásfokú elválasztással kapcsolja össze és hosszadalmas műveletek nélkül jó optikai tisztaságú termékeket eredményez. Ez a feladat megoldható, ha az elválasztáshoz a (III) általános képletű alkanol-aminok bizonyos optikailag aktív diszubsztituált borkősavakkal alkotott monoésztereit használjuk, amelyek nagymértékben különböző fizikai és kémiai tulajdonságokat mutatnak. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű optikailag aktív alkanol-aminok borkősav-monoésztereinek — a képletben A jelentése nitro-fenil-, naftil-oxi-metil- vagy indolil-oxi-metil-csoport vagy az (V) általános képletű szubsztituált fenoxi-csoport, az (V) általános képletben R3 jelentése metoxi-etil-csoport vagy acil-amino-csoport, mimellett acilcsoport alatt legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1—2 szénatomos alkilrészt tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportot értünk, és R4 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 3—4 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport, és R, jelentése (II) általános képletű diszubsztituált (R,R)- vagy (S,S)-borkősav, mimellett a (II) általános képletben R5 jelen2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
