193587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alkanol-aminok optikailag tiszta borkősav monoésztereinek előállítására
tése 1—6 szénatomos alkil-, fenil - ( 1—4 szénatomos alki!)-, 1—7 szénatomos alkanoil-csoport, adott esetbei. 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, fenilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, 1- vagy 2 halogénatommal szubsztituált vinilcsoport — előállítására; a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy (III) általános képlett! optikai antipódok keverékét — a képletben A, R2, R3> R4 és acil jelentése a fenti, és az aminocsoport adott esetben védett — olvadékban vagy aprotonos oldószerben (IV) általános képlett! diszubsztituált (R,R)- vagy (S,S)-borkősavval — a képletben R5 jelentése a fenti — vagy annak anhidridjével reagáltatunk, azzal a feltétellel, hogy a szabad savval való reagáltatást kondenzálószer jelenlétében végezzük, majd a képződött (I) általános képlett! borkősav-monoészter antipódjainak keverékét elkülönítjük, és az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportot lehasítjuk. Az (I) általános képletű borkősav-monoésztereket nagymértékben különböző kémiai és fizikai tulajdonságaik alapján egyszerű módon optikailag tiszta vegyületekre választjuk szét, mimellett hosszadalmas tisztítási műveletek nélkül rögtön nagy optikai tisztaság érhető el. Különösen alkalmasak azok a dialkil-borkősavak, amelyek 1—5 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak, mimellett a metil-, etil- és terc-butil-csoport különösen előnyös. Diaralkil-borkősavként előnyösen dibenzil-borkősav alkalmazható. A dialkanoil-borkősavak alkanoilcsoportja például arilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált lehet, mimellett példaként a triklór-acetil-csoportot és a fenil-acetil-csoportot említjük. Előnyösek az 1—4 szénatomos szubsztituálatlan alkanoilcsoportok, mimellett ismét az acetilcsoport különösen előnyös. A diaroil-borkősavak aroilcsoportjára példaként említhető a benzoilcsoport mellett a toluoil-, nitrobenzoil- vagy dinitro-benzoil-csoport, mimellett a benzoil- és a toluoilcsoport különösen előnyös. A vinilcsoport előnyös szubsztituensei a halogénatomok, mimellett a ß,ß-dikl0r-vinil-csoportot különösen ki kell emelni. N-aril-karbamoil-csoportként különösen az N-fenil-karbainoil-csoport és az N-naftil-karbamoil-csoport említhető. Jó elválaszthatóságuk alapján mindenekelőtt azok az (I) általános képletű borkősavmonoészterek említhetők, amelyekben A jelentése naftil-oxi-csoport és R2 jelentése izopropilcsoport vagy hidrogénatom, továbbá azok, amelyekben A jelentése az (V) általános képletű csoport, ahol a képletben R3 jelentése az N,N-dietil-ureido-csoport, R4 jelentése acetilcsoport és R2 jelentése terc-butil-csoport vagy R3 jelentése metoxi-etil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése izopropilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű borkősav-monoészterek, ahol a képletben A jelentése p-nitro-fenil-csoport és R2 jelentése izopropilcsoport. 3 4 A szabad savak reagáltatásánál kondenzálószerként például a diciklohexít-karbodiimid, tozil-klorid, trifluor-ecetsavanhidrid, szulfuril-klorid, dimetil-formamid és tionil-klorid elegye, alumínium-oxid és molekulaszita említhető. Mivel a (III) általános képletű vegyületekben primer vagy szekunder aminocsoport van, a (IV) általános képletű borkősav vagy annak anhidridje az aminocsoporttal is reagálhat amidképződés közben. Meglepő módon a találmány szerinti reakcióban előnyösen a diasztereomer O-származékok és N-származekok, illetve kétszer szubsztituált származékok csak melléktermékként keletkeznek. Az O-származékok kicsapással elválaszthatók a nemkívánatos N-származékoktól. Mégis célszerű a reagáltatás alatt az aminocsoportot védeni, amihez az aminocsoport védésére alkalmazott minden csoport szóba jön, amely elszappanosítással vagy hidrogénezéssel lehasítható. Különösen előnyös az aminocsoportot erős szervetlen vagy szerves savval való sóképzéssel védeni, amikor is a sav az aminocsoporttal ionpárt képez, ami a reakciókörülmények között csak gyengén diszszociál. Ezt a savat a reagáltatás után a kapott észter gyenge bázissal, például vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal vagy aminnal való kezelésével szabaddá tehetjük. A savat az (I) általános képletű borkősav-monaészter optikailag tiszta észterekre való szétválasztása után is felszabadíthatjuk. A védőszerepre jól alkalmazható szerves savak a szulfonsavak és a halogén-karbonsavak, a szervetlen savak közül mindenekelőtt az ásványi savak. Előnyösen toluol-szulfonsavat,triklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat vagy sósavat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás előnyös kiv teli formájára példaként a (IV) általános képletű borkősav-származék anhidridjének reakciója említhető a (II) általános képletű vegyületekkel aprotonos oldószerben 5— 150°C-on. Az alkalmazott oldószertől és a reakciópartnerektől függő hőmérséklet célszerűen a szobahőmérséklet és 90°C között, előnyösen 40° és 90°C között van. A (IV) általános képletű savanhidridet ekvimoláris menynyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. A reakcióidő rendszerint 2—36 óra. Előnyös aprotonos oldószerként a diklór-metán, 1,2-diklór-etán, aceton, acetonitril, toluol, diimtil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, dioxán, etilén-glikol-dimetil-éter vagy N-metil-pirrolidon-2- említhető. Az oldószereket vízmentes állapotban alkalmazzuk. A reakcióelegybe reagensekkel, például kristályvíz-tartalmú p-toluolszulfonsavval bevitt vizet célszerűen a reakció előtt desztillícióval távolítjuk el. Az (I) általános képletű diasztereomer borkősav-monoészterek így kapott elegyét vizes közegből előnyösen 0 és 9 közötti pH-n kristályosíthatjuk, miután az oldószert előnyösen lepárlással eltávolítcttuk. Az is lehetsé4 193587 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
