193581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pirimidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193581 1,17 (s, 9H), 4,15 (d, 2H), 8,5 (m, 4H), 8,6 (br, 1H), 8,9 (br, 1H) és 11,9 (s, 1H); IR-spektrum (ásványi olaj): 3280, 3180, 3100, 2600, 2220, 2100, 1970 és 1660 cm'1; Elemzési eredmények a C,8H,7N50 képlet alapján: számított: C% = 56,34, H% = 5,67, N% = 21,90; talált: C% = 57,74, H% =5,61, N% = 21,96. 2-cik lop ropil -1,4-dihidro-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 260°C-nál nagyobb 1,2-dimetoxi-etánból végzett kristályosítás után; NMR-spektrum (D6-DMSO, delta): 1,0 (m, 4H), 1,8 (m, 1H), 4,5 (d, 2H), 7,5—8,5 (m, 4H) és 12,4 (br, 1H); IR-spektrum (ásványi olaj): 3300, 2850, 2190 és 1685 cm-1; Elemzési eredmények a C,4H13N50 képlet alapján: számított: C% = 62,91, H% = 4,90, N% = 26,20; talált: C% = 62,31, H% = 4,90, N% = 25,98. 1.4- dihidro-4-oxo-2- (fenil-metil) -6- (3-piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 260°C-nál nagyobb acetonitrilből végzett kristályosítás után; NMR-spektrum (Dfi-DMSO, delta): 3,8 (s, 2h), 4,5 (d, 2H), 7,25 (s, 5H), 7,45 és 8,4 (m, 4H) és 8,4 (br, 1H); IR-spektrum (ásványi olaj): 3330, 2800, 1660 és 1590 cm-1; Elemzési eredmények a C,8H15N50 képlet alapján: számított: C% = 68,13, H% = 4,76, N% = 22,07; talált: C% = 67,83, H% = 4,82, N% = 21,85. 10. példa A 2. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő célvegyületek is. 1.4- dihidro-2-metiI-4-oxo-6- [2- ( 1 -piperidinil) -etil-amino] -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 210—212°C; 1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-6- [2- (4-metil -1 - -piperazini!)-etil-amino] -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 237°C; 1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-6- (ciklohexil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 305—308°C, A nátriumsó NMR-spektruma (D6-DMSO, delta): 1,3 (m), 1,98 (s) és 3,1 (d, 1 =6,5). Elemzési eredmények a C|3H,8N40 képlet alapján: számított: C% = 63,39. H% = 7,36, N% = 22,75; talált: C% = 63,56, H% = 7,32, N% = 22,64. 1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-6- [2- (4-tiomorfoni! ) -etil-amino] -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 246—247°C. 17 10 1,4-dihidro-6- [2-(lH-imidazol-4-il)-etil - -amino] -5-ciano-2-metil-4-oxo-pirimidin, olvadáspontja 264—266°C. 1 1. példa Macskából izolált papilláris izomra kifejtett kardsotonikus aktivitás vizsgálata Tetszőleges nemű macskát 25—30 mg/kg intravénás dózisban vett nátrium-pentobarbitállal érzéstelenítünk, majd a szivet gyorsan eltávolítjuk és hideg Tyrode-féle oldatba (amelyet előzetesen 95 térfogat% oxigéngáz és 5 téifogat% szén dioxid gáz elegyével ekvilibráltunk) helyezzük. A jobb oldali szívkamrát felnyitjuk a szélek levágása és az apex (csúcs) körbevágása útján úgy, hogy a szabad fal vdsszahajtható legyen az atriventrikuláris üregre. Rendszerint legalább három alkalmas méretű (átmérőjét tekintve 1 mm vagy kisebb) pariiláris izom található. Sebkötözőfonallal öltést varrunk az inszalagok és az izom kapcsolódási helye köré, az utóbbit éppen a ventrikuláris falhoz kapcsolódó pont fölé. A szalagokat elvágjuk és az izmot a ventrikuláris fal egy kis részével együtt eltávolítjuk. Ha nincs megfelelő számú papilláris izom jelen, akkor hasznosítható a trabeculae carnae is. A legjobbak pont a billentyű alatt kapcsolódók. Az így előkészített preparátumokat Tyrode-féle oldatot tartalmazó, 37°C hőmérsékletű, 95 térfogat% oxigéngáz és 5 térfogat% szén-dioxid gáz elegyének átbuborékoltatása útján kevert szövetfürdőbe helyezzük. Egy öltéssel az izmot olyan szövettartóhoz rögzítjük, amelybe egy pár platinaelektróda van beépítve. Az izom másik végét egy öltéssel erőátvitelt rögzíteni képes szerkezethez rögzítjük. A preparátumra kifejtett kiindulási erőhatás 0,2 g (igen kisméretű izmoknál még ennél is kevesebb). A preparátumokat 2— 4 msec időtartamú, a küszöbfeszültségnél 10%-kal nagyobb feszültségű négyszögnullám-impulzusokkal ingereljük 0,5 Hz frekvenciával. Az, izmok lazá.k és fokozatosan feszülnek meg optimális erő-hosszúság arányig (ennél az aránynál a rántási feszültség maximális — további feszítés nem eredményez további növekedést a rántás össznagyságában). A preparátumokat ezután 1 órán ekvilibrálódni hagyjuk, miközben gyakran (10—15 perces időközökben) a fürdőfolyadékot cseréljük. A kísérteti vegyületet a fürdőhöz 0,1 ml hordozóanyagban adjuk hozzá és a preparátummal 15 percen át vagy a csúcseffektus eléréséhez szükséges időn át inkubáljuk. E módszert használva a következő reprezentatív (I) általános képletű vegyületek voltak hatásosak a papilláris izom összehúzó erejének növelésében (a kísérleti vegyület mennyiségét és az összehűzódóképességben bekövetkezett változást zárójelben adjuk meg) : l,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil metil-amino)-5-ciano-pirimidin (10-i mól koncentrációban 98%-kal növeli az összehú18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
