193581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pirimidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193581 zódóképességét), 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6-- (2-fenil-etil-amino) - 5 - ciano - pirimidin (I(T4 mól koncentrációban 142%-kal növeli az összehúzódóképességet), 1,4-dihidro-2-etil-4-OXO-6- (3-piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin (1CT4 mól koncentrációban 140%-kai növeli az összehúzódóképességet), 1,4-dinidro-6- (2-furanil-metil-amino) -2-metil-4-oxo-5- -ciano-pirimidin (1CT4 mól koncentrációban 108% - ka I növeli az összehúzódóképességet), 1.4- dihidro-2-ciklopropi 1-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin (1CT4 mól koncentrációban 129 % - ka 1 növeli az összehúzódóképességet), l,4-dihidro-2-metil-6- [2- (4-- morfot in il) -etil-a minő] -4-oxo-5-ciano-pirimidin ( 10~4 mól koncentrációban 62%-kal növeli az összehúzódóképességet), 1,4-dihidro-2- -metil-4-oxo-6- [2- (3-tienil) -etil-aminő] - 5 - -cíano-pírimidin (10~4 mól koncentrációban 149%-kal növeli az összehúzódóképességet), 1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-6-(2-propenil-amino)-5-ciano-pirimidin (1CT4 mól koncentrációban 61 %-kai növeli az összehúzódóképességet), 1,4-dihidro-6- [2-( 1 H-imidazol-4-il) -etil-amino] -2-metil-5-ciano-4-oxo-pirimidin (2,4* xl0‘5 mól koncentrációban 50%-kai növeli az összehúzódóképességet; a jobb oldali artériánál ugyanaz a vegyület 50%-kal növeli az összehúzódóképességet). Kutyákon pentobarbitáliai kiváltott szívelégtelenség 12. példa Kutyákon pentobarbítá 11 a 1 kiváltott szívelégtelenség Tetszőleges nemű kutyát 30 Jó mg/kg intravénás dózisban beadott natrium-pentobarbitállal érzéstelenítünk, majd a légcsövet intubáljuk és az állatot 20 lélegzetvétel/perc (lökéstérfogat 15 cm3/kg) sebességgel lélegeztetjük. Mindkét femorális (combi) vénába kanülöket iktatunk be. Az egyiken át infúzióval adjuk be a pentobarbitált a szívműködési elégtelenség kiváltására és fenntartására, míg a másikon át injektáljuk be a kísérleti vegyületet. Egy femorális artérián át az aortához kanült vezetünk be és a kanült vérnyomásmérőhöz kapcsoljuk, hogy a szisztolés. diasztolés és az átlagos aortális vérnyomást mérni tudjuk. A másik femorális artériába Millar-típusú nyomástovábbító katétert vezetünk be a bal oldali szívkamráig, hogy a kamrán belüli nyomást és dP/dt értékeket rögzíteni lehessen. Bőralatti tűelektródákat használunk „lead II” típusú elektrokardiogram és a szívműködés regisztrálására. Legalább 30 percen át tartó stabilizálási periódust követően kísérleti szívelégtelenséget váltunk ki nátrium-pentobarbitál 0,75 mg/ /kg/perc dózisú, percenként 0,2 ml fiziológiás konyhasóoldatban intravénás infúzió formájában történő beadása útján, a beadást addig végezve, míg a maximális pozitív dP/dt 40— 50%-kal csökken. Az elégtelenségi állapotot 19 ezen a szinten tartjuk a kísérlet teljes időtartama alatt nátrium-pentobarbitál 0,11 — 0,15 mg/kg/perc dózisú folyamatos infúziója útján. Miután a fenntartó infúzió beadását megkezdtük, legalább 15 percet várunk, mielőtt a kísérleti vegyületet beadnánk. A kísérleti vegyületet normál fiziológiás konyhasóoldatban adjuk be. Fokozatosan növekvő dózisokat adagolunk intravénásán 30—60 perces időközökben, abból a célból, hogy lehetőség szerint meghatározzuk a terápiás arányt (50%-os növekmény a dP/dt értékében) és a toxikus arányt (arritmiák jelentkezése). E módszerrel a következő reprezentatív (I) általános képletü vegyületek bizonyulnak hatásosnak a szív kardiális összehúzódásának növelésében (zárójelben adjuk meg a kísérleti vegyület mg/testsúlykg egységekben intravénásán beadott azon mennyiségét, amely 50%-kal növeli a dP/dt értékét): 1,4-dihidro-2-meti 1-4-oxo-6- ( 3-pirídinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin (0,06 mg/kg), 1,4- -dihidro-2-meti 1-4-oxo-6- (4-pirid in il -met il -a minő) -5-ciano-pirimidin (0,07 mg/kg), 1,4-dihidro-2 et il-4-oxo-6- (3-pirid inil- met il-amino) -5- -ciario-pi: imidin (0,05 mg/kg), 1,4-dihidro-6- -(2-furanil-metil-amino)-2-metil-4-oxo - 5 - -ciano-pirimidin (0,06 mg/kg), 2-ciklopropi 1 - -1,4-dihidro-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino) - -5-ciano-pirimidin (0,02 mg/kg), 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- [2- (3-tien il-) -et il-amino] -5- -eiano-pirimidin (0,08 mg/kg). SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Eljárás az (I) általános képletü pirimidin-származékok — a képletben R1 jelentései -6 szénatomos a 1 ki I-, 3—6 szénatomos cikioalkil- vagy feni 1 -( 1—6 szénatomos)-a I ki lesöpört, R2 jelentése oxo-, tioxo- vagy iminocsoport, R3 jelentése ciano- vagy amino-karbonil-csoport, R4 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R9 jelentése 2—5 szénatomos aIkeniI-, 1-pipe"idinil-, 4-( 1—4 szénatomos alkil)- 1-pipe~azinil-, 3—6 szénatomos cikioalkil-, 2-, 3- vagy 4-piridinil-, 2- vagy 3-furanil-, 2- vagy 3-indolil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 4- vagy 5-imi dazolil-, 4-morfolinil-, 4-tiomorfolinil- vagy adott esetben !—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, továbbá m értéke 0, 1 vagy 2 —, valamint gyógyászatilag elfogadható savadrliciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén cianocsoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek — a képletben R1, R\ R9 és m jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (IV) általános képletü pirimidint — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése cianocsoport — valamely (IV) általános képletü amín-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
