193581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pirimidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

193581

7. példa

2-Metil-propán-imid-amid [(II) általános képlett! vegyület, R' = 1-metil-etil-csoport]

25°C-on 30,4 g (40 ml) 2-metil-propán-nitrii 25 ml vízmentes etanollal készült oldatán telítésig vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk át. A bedugaszolt reakcióelegyből 3 napon belül nem kristályosodik ki semmi. Ekkor a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajos maradék egy idő után kristályosodik. A kristályos anyagot 130 ml 10%-os etanolos ammónia-oldattal kezeljük 3 órán át keverés közben. Ezután a kivált ammónium-kloridot kiszűrjük, majd a szűrletet addig pároljuk be, míg kristályosodik. A termék első mennyiségét (24,7 g) szűréssel elkülönítjük. Egy második mennyiséget (9,6 g) kapunk a szürlet további koncentrálása útján. így összesen a cím szerinti vegyület 155—157°C olvadáspontú hidrokioridsójából 34,3 g-ot kapunk.

Hasonló módon, de 2-metil-propán-nitril helyett propán-nitrilt, 2,2-dimetil-propán-nitrilt, ciklopropil-nitrilt vagy 2-fenil-etán-nitrilt használva a következő (II) általános képletű vegyiiletek állíthatók elő: 130—132°C olvadáspontú propán-imid-amid-hidroklorid, 186— 188°C olvadáspontú 2,2-dimetil-propán-imid-amid-hidroklorid, 123—125°C olvadáspontú ciklopropil-metán-imid-a mi d-hidrok lórid és 145—147°C oivadáspontú 2-fenil-etán-imidamid-hidroklorid.

8. példa

1,4-Dihidro-2- ( 1 -metil-etil) -6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidin [(IV) általános képletű vegyület, R1 = 1-metil-etil-csoport]

Hexánnal előmosott nátrium-hidrid (3,0 g, 50%-os ásványolajos diszperzió formájában) 15 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 7,0 g, a 7. példában ismertetett módon előállított 2-metil-propán-imid-amid-hidroklorid 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 25°C-on 1 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 6,5 g 2-ciano-3,3-bisz (metiltio)-2-propénkarbonsav-metilészter 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát és a reakcióelegyet további 4 órán át 25°C-on keverjük. Ezt követően 25 ml vizet adagolunk, majd 10 ml tömény sósavoldattal végzett savanyítás után a terméket kicsapjuk. A csapadékot elkülönítjük, majd levegőn szárítjuk, 6,0 g mennyiségben a 260°C-nál magasabb olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.

Hasonló módon eljárva, de 2-metil-propán-imid-amid helyett más, a 7. példában ismer tetett módon előállított (II) általános képletü vegyületet használva a következő (IV) általános képletű vegyületek állíthatók rendre elő: 260°C-nál magasabb olvadáspontú 1,4-dihidro-2-etii-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidin, 2-ciklopropil-1,4-dihidro-6-metiltio-4-oxo-5- -ciano-pirimidin [NMR-spektrum (D6-DMSO, delta); 1,2 (d, 4H), 2,0 (m, 1H) és 2,5 (s, 3H)]

és l,i-dihidro-6-metiltio-4-oxo-2-(fenil-metil)-5-ciano-pirimidin [NMR-spektrum (D6- DMSO, delta): 2,6 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), és 7,4 (s, 5H) ].

9. példa

1,4-Dihidro-2- ( 1 -metil-etil) -4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin, [(I) általános képletű vegyület, R1 = 1-metil-etilcsoport, R2 = oxigénatom, R3 = cianocsoport, R4 = = hidrogénatom, m = 1 és R8 9 = 3-piridinil-csoport]

6 g, a 8. példában ismertetett módon előállított l,4-dihidro-2- ( 1-metil-etil) -6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidin 50 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához hozzáadunk 16 ml

3-(amino-metil)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegy csökkentett nyomáson végzett szárazra párlásával kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használva. A színtelen csapadékként elkülöníthető terméket metanol és víz elegyéből kristályosítjuk, 3,4 g mennyiségben a 260°C-nál magasabb olvadásponttú cím szerinti vegyületet kapva. NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):

1.1 (d, 6H), 2,7 (m, 1H), 4,55 (m, 2H),

7.3- 8,4 (m, 4H) és 11,5 (br, 2H); IR-spektrum (ásványi olaj): 3335, 2900, 2210,

1660 és 1585 cm"1;

Elemzési eredmények a C|4H|5N50 képlet alapján:

számított: C% = 62,44, H% = 5,61,

N% = 25,94;

talált: C% =62,12, H% =5,63,

N% = 25,92.

Hasonló módon eljárva, de 1,4-dihidro-2- -( 1-metil-etil) -6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidin helyett a 8. példában felsorolt valamelyik másik (IV) általános képletű vegyületet használva a következő (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk rendre elő:

1.4- dihidro-2-etil-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 265°C-nál nagyobb metanol és víz elegyéből végzett kristályosítás után; NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):

1,05 (t, 3H), 2,45 (d, 2H), 4,75 (d, 2H),

6.2 (br, 2H), 8,4 (m, 4H) és 11,4 (br, 1H); IR-spektrum (ásványi olaj): 3280, 2600, 2220,

2080, 1960 és 1650 cm-1;

Elemzési eredmények a C13H14C1N30 képlet alapján:

számított: C% = 53,52, H% = 4,84,

N%= 24,00;

talált: C% = 53,17, H% = 4,84,

N% = 23,74.

1.4- dihidro-2-( 1,1-dimetil-etil) -4-OXO-6- (3- -piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 260°C-nál nagyobb metanol és víz elegyéből végzett kristályosítás után;

NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9