193581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pirimidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4. példa 4-Amino-2-metil-6-(3-piridinil-metil-amino) - -5-ciano-pirimidin [(1) általános képletü vegyület, R1 = metilcsoport, R2 = iminocsoport, R3 = cianocsoport, R4 = hidrogénatom, m = = 1 és R5 * * * 9 = 3-piridinilcsoport] 100°C hőmérsékletű fürdővel előmelegített, 42,9 g (26,1 ml, 8 ekvivalens) foszfor-oxid-trikloridhoz hozzáadunk a 2.példában ismertetett módon előállítható 1,4-dihidro-2- -metil-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin nátriumsójából 9,2 g-ot (1 ekvivalens), majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át melegítjük. Ezt követően a kapott oldatot lehűtjük, majd keverés közben 900 ml jéghideg vízbe öntjük. Az így kapott oldatot 100 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kis mennyiségű etil-acetátot adunk hozzá és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, 4,7 g mennyiségű csapadékot kapva. A vizes szürletet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, 1,8 g mennyiségű maradékot kapva. Az egyesített szilárd anyagot kloroform és hexán elegyéből kristályosítjuk, 165— 167°C olvadáspontú 4-klór-2-metil-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidint kapva. UV spektrum (maximum, MeOH): 305 (e 4130) és 254 nm (18100). Ez utóbbi vegyület 1,5 g (1 ekvivalens) 25 ml metanollal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd az oldaton 20 percen át ammóniát vezetünk át. Az oldat színe sárgára változik. A reakcióelegyet ezután zárt tartályban 60°C-on tartjuk 2 órán át. Csapadékkiválás kezdődik elszíntelenedés mellett. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és a csapadékot kiszűrjük, 1,4 g nyers terméket kapva. Dimetil-formamidból végzett háromszoros kristályosítás után 0,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 280°C-nál nagyobb. UV-spektrum (maximum, MeOH): 254 (e 12740) és 234 nm (44070). Elemzési eredmények a Cl2Hl2N6 képlet alapján: számított: C% = 59,98, H% = 5,04, N% = 34,98; talált: C% = 59,50, H% = 5,13, N% = 34,41. 5. példa l,4-Dihidro-2-metil-6- (3-piridinil-metil-amino)-4-tioxo-5-ciano-pirimidin [(I) általános képletü vegyület, R1 = metilcsoport, R2 = kénatom, R3 = cianocsoport, R4 = hidrogénatom, m = 1 és R9 = 3-piridinilcsoport] 5 ml etanolhoz 1,5 ml 4 mólos, víz és etanol 1 : 9 térfogatarányú elegyével készült kálium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet jeges fürdőben lehűtjük és ezután 15 percen át hidrogén-szulfidot vezetünk át rajta. Ezt követően az oldathoz a 4. példában ismertetett módon előállítható 4-klór-13 8-2-metil-6- (3-piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimidinből 0,78 g (1 ekvivalens) 7 ml etanollal készült oldatát, majd ezt követően az előzőekben említett összetételű kálium-hidroxid-oldatból további 1,5 ml,3,5 ml etanollal készült hígítását adjuk. Az így kapott reakcióelegyen 15 percen át hidrogén-szulfidot vezetünk át, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a kiszűrt csapadékot kis mennyiségű etanollal mossuk, 0,7 g mennyiségű nyers terméket kapva. Ezt azután dimetil-formamidból kétszer kristályosítjuk, 0,25 g mennyiségben a 310—312°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. NMR-spektrum (D6-DMSO, delta): 13,2 (br, 1H), 8,8 (br, 1H), 8,5 (m, 2H), 4,6 (d, 2H) és 2,3 (s, 3H). Elemzési eredmények a C^HnNsS képlet alapján: számított: C% = 56,01, H% == 4,31, l\jo/ _ 27,22; talált: C% = 55,48,’ H% = 4,49, N% = 26,68. 14 6. példa 1.4- Dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino) -5- (amino-karbonil) -pirimidin [ (I) általános képletü vegyület, R1 = oxigénatom, R3 = amino-karbonilcsoport, R4 = hidrogénatom, m = 1 és R9 = 3-piridinilcsoport] A 2. példában ismertetett módon előál- I tható l,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6-(3-piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimidinből 1,2 g-hoz 4 ml kénsavat adunk, majd a kapott keveréket 70°C-on tartjuk 4 órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd óvatosan ráöntjük 75 ml tört jégre. A kapott vizes elegyet 12,5 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, amikor csapadék válik ki. A csapadék eltávolítása után visszamaradó szűrlet pH-értéke 4.5— 5,0. A szűrlethez további nyolc csepp nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Üjból csapadékkiválás észlelhető. Ezt a csapadékot is kiszűrjük. Ekkor a pH-értéket ismét megmérj Jk és 5-nek találjuk. Egy további csepp nátríum-hidroxid-oldat eredményeképpen a pH-érték 8-ra emelkedik. Az egyesített csapadékot szárítjuk, majd forrásban tartott dimetilformamidból kristályosítjuk. így 1,1 g menynyiségben a 264—266°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk. Elemzési eredmények a C12Hi4N502 képlet í lapján: számított: C% = 55,38, H% = 5,38, N% = 26,9; talált: C% = 55,26, H% = 5,12, N% = 26,70. ÍR-spektrum (ásványi olaj): 3760, 3000, 1645 és 1585 cm*1, NMR-spektrum (D6-DMSO, delta): 8,5 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,25 (1H, m), 9,15 (1H, m),4,7 (2H, d) és 2,22 (3H, s). 193581 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
