193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
-izomer aránya körülbelül 3:1. A termék 'H-NMR-spektrumában megtalálhatjuk a 6-alfa-epimerre jellemző sávokat (lásd a 18. példát). 24. példa 6alfa- és 6béta-( Benziloxi-karbonil-amino-metil)-penicillánsav-1 , l-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észter keveréke 4.6 g (0,0116 mól), a 23. példában leírt módon előállított 6a 1 í a - és 6béta-(benziloxi-karboníl-amino-metil ) -penicil lánsa v-1,1 - -dioxid keveréke, 100 ml kloroform és 25 ml víz kétfázisú elegyének pH-ját keverés közben híg nátrium-hidroxid-oldattal 8,2-re állítjuk, hozzáadunk 3,94 g (0,0116 mól) tetra buti 1 - a mmónium-hi d rog-én- sz u 1 f á tot, miközben az elegy pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 8 és 8,5 között tartjuk, majd az elegyet 5 percig keverjük. Utána a kloroformos részt elválasztjuk, a vizes részt nátrium-szulfáttal telítjük, és tiszta kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részeket egyesítjük, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon mézgaszerü anyag formájában a köztitermékként előállított tetrabutíl-ammóníum-sót kapjuk. Ezt a sót feloldjuk 80 ml acetonban, hozzáadunk 1,75 g (1,68 ml, 0,016 mól) pivalinsav-(klór-metil)-észtert, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ennek során először a szennyezéseket 250 ml kloroformmal, majd etil-acetát és kloroform 1:19 arányú elegyének 400 ml térfogatú mennyiségével eluáljuk, majd a terméket etil-acetát és kloroform 3:17 arányú elegyével , eluáljuk. A kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Ily módon 2,12 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az- alfa- és bétaizomer aránya nagyobb mint 4:1. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,5 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegye). A termék 'H-NMR-spektrumában megjelennek az alfa-epimerre jellemző sávok (lásd a 19. példát). A jelen példában leírt terméket a 20. példa C) módszerében leírt módon hidrogénezzük. 25. példa 6béta-Bróm-6alfa-(benziloxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter 9.6 g (0,02 mól), a 3. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1- -dioxid-benzil-észtert a 16. példában leírt módon, először negyedórán át —50°C és —60°C közötti hőmérsékleten 6,7 ml 2,98 mólos metil - magnézium - bromid - oldattal (0,02 mól),majd —50°C hőmérsékleten 2,5 ml (0,02 mól) bór-trifluorid-éteráttal és 2,7 g (0,02 mól) formaldehid-O-benzil-oximmal reagáltatunk. Az elegyet félórán át —60°C hőmérsékleten keverjük,majd 20 perc alatt —20°C 10 17 hőmérsékletre melegítjük.Ezután a reakciót 1 ml ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml telített nátrium-hidrogén-farbonát-oldat és 100 ml etil-acetát kétfázisú elegyében, az emulziót nátrium-klorid segítségével szétválasztjuk, és a vizes részt tiszta etil-acetáttal kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-nidrogén-karbonát-oldatta! kétszer viszszarázzuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 300 g szilikagélen k'omatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 1:5 arányú elegyét használjuk, és a kromatografálást vékonyréteg-króm a togrífiás vizsgálattal követjük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 4,31 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,28 (futtató elegy: benzol és etil-acetát 3:1 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum /CDC13/TMS/ delta (ppm) 1,22 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), E,05 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,47 (s, 10H). 26. példa 6béta-(BenzÍloxi-amíno-metiI)-peniciIlánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 3,51 g (0,0065 mól), a 25. példában leírt módon előállított 6béta-bróm-6alfa-(benzil oxi-amino-metil) -penicil lánsa v-1,1 -dioxid-benzil-észtert a 6. példában leírt módon alakítunk át a cím szerinti vegyületté, a kromatográfiás tisztítás során eluensként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk, és 50 ml térfogatú frakciókat szelünk. A 27 31. frakciókból 2,17 g cím szeinti vegyületet kapunk, a legtisztább terméket a 29-31. frakciók tartalmazzák, súlya: 9,8 g. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,08 (futtató elegy: ciklohexán és etil-acetát 3:1 irányú elegye). 17. példa Salfa-(Benziloxi-amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxid-benzil-észter \) módszer 0,8 g, a 26. példában leírt módon előállított 6béta- (benzilo-xi-amino-met'l ) -peni;illánsav-l,l-dioxid-benzil-észtert a 7. példában leírt módon alakítunk a cím szerinti vegyületté, súlya: 0,8 g. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,5 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 3:1 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum /CDC13/TMS/ delta (ppm): 1,27 (s,3H), 1,53 (s,3H),3,33 (m,2H), 3,93 (m, 1H), 4,5 (s, 1H),4,75 (s, 2H),5,27 (s, 2H), 7,45 (s, 5H), 7,48 (s, 5H). B) módszer 5,8 g (0,014 mól), a 2. példában leírt módon előállított 6alfa-bróm-penicillánsav-18 193573 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
