193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
-1,1-dioxid-benzil-észterbőI kiindulva, és a 25. példában leírt módon eljárva, továbbá a bór-trifluorid-éterát és a formaldehid-O-benzil-oxim hozzáadása után a reakciótlegyet • 1 órán át —70°C hőmérsékleten ke» verve jutunk a cím szerinti vegyülethez. A reakció befagyasztása és az oldószer ledesztillálása után kapott olajos maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, az oldatot kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer 50 ml telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott olajos terméket szén-tetrakloriddal és dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon szilárd anyag formájában 2,16 g cím szerinti nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket 90 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét kapjuk. Ily módon tisztított formában 0,3 g, az A) módszerrel kapott termékkel azonos, cím szerinti vegyületet kapunk. 28. példa 6alfa-Bróm-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)-észter 10 g (0,032 mól) 6alfa-bróm-penicillánsavat feloldunk 100 ml diklór-metánban, hozzáadunk 30 ml vizet, és az elegy pH-ját 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal 8,3-ra állítjuk. Ezután az elegyhez részletekben hozzáadunk 10,86 g (0,032 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, és eközben az elegy pH-ját 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal 8,0-án tartjuk. Utána a szerves részt elválasztjuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módón olaj formájában a köztitermékként előállított tetrabutil-ammónium-sót kapjuk. Ezt az olajos sót feloldjuk 100 ml acetonban, hozzáadunk 5,11 ml (0,035 mól) pivalinsav-(klór-metil)-észtert, és az elegyet nitrogén atmoszférában 20 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként kloroformot használunk, és 25 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 7-13. frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, ily módon kristályos maradék formájában 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum/CDC13/TMS/ delta (ppm) 1,23 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,57, (3H, s), 4,43 ( 1H, s), 4,68 ( 1H, d, J=2 Hz), 5,14 (lH,d, J=2 Hz), 5,83 (2H, q). 29. példa 6alfa-Bróm-penicillánsav-l,l-dioxid-(pivaIoiloxi-metil)-észter 30 g (0,096 mól) 6alfa-bróm-penicillánsav-1,1 -dioxidot feloldunk 100 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 9,68 g (0,096 mól) trietil-amint és 14,57 g (0,096 mól) pivalinsav- (klór-metil)-észtert, és a reakcióelegyet 1 napig keverjük. Utána 400 ml vízzel és 140 ml étiI-acetáttal hígítjuk, és pH-ját híg sósavval 3,4-ről 1,5-re állítjuk. A vizes részt el19 választjuk, és kétszer 140 ml tiszta etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, egyszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána egyszer 100 ml vízzel, és végül egyszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd feloldjuk diklór-metánban, és az oldószert újra ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 10,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 94-97°C. 'H-NMR-spektrum /CDCI3/TMS/ delta (ppm): 1,25 (s,9H), 1,45 (s,3H), 1,62 (s,3H), 4,57 (s, 1H),4,85 (d, 1 H, J= 1,7 Hz), 5,3 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,0 (q, 2H). 30. példa 6alfa-( Etoxi-amino-metil-)-penicillánsav-l,l-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észter 5,0 g (0,0118 mól), a 29. példában leírt módon előállított 6-alfa-bróm-penicillánsav-l,l-dioxid-(piva loi loxi-metil) - észter 160 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppfolyós nitrogén és dietil-éter elegyével —100°C hőmérsékletre hűtjük. Közben egy másik lombikban 1,1 g (0,0147 mól) formaldehid-O-etil-oxim 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát —75°C hőmérsékletre hűtjük. Az első oldathoz 2 perc alatt hozzáadunk 6,45 ml 2,28 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (0,0147 mól) míg a második 1,8 ml (2,1 g, 0,0147 mól) bór-trifluorid-éterátot adunk. Ezután a második oldatot azonnal, egyszerre hozzáadjuk az első oldathoz, ekkor az elegy hőmérséklete —80°C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 10 percig —90°C- on, utána 20 percig —75°C-on, és végül 40 percig —65°C-on keverjük. Ezután a reakciót —65°C hőmérsékleten 1,6 ml ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk, az elegyet felmelegítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékról etil-acetátot desztillálunk le, majd az így kapott olajat 100 ml etil-acetát és 50 ml víz kétfázisú elegyében feloldjuk. A szerves részt elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel és egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A 4,8 g súlyú maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk, és 50 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 21-31. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum /CDC13/TMS/ delta (ppm): 1,17 ( t ,3H ), 1,23 ( s,9H ), 1,45 ( s ,3H ), 1,62 (s,3H),3,48 (m,2H),3,87 (q,2H),4,l (m, 1H), 4,51 (s, 1H),4,83 (d, 1H,J= 1,8Hz),5,98 (q,2H). 31. példa 6alfa-(Amino-metil)-penicillánsav-l,1-dioxid-(pivaloiloxi-metil )-észter 0,6 g, a 30. példában leírt módon előállított 6-alfa- (etoxi-amino-metíl) - penici 11 á n - sav-l,l-dioxid- (pivaloiloxi-metil)-észtert Rali 20 193573 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
