193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
193573 12 furán és 5 ml víz elegyével készült oldatát 100 mg Raney-nikkel jelenlétében a 13. és 14. példában leírt módon hidrogénezzük. Ily módon a cím szerinti két vegyület olyan keverékét kapjuk, amelyben az alfa- és bétaszármazék aránya a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, valamint az 'H-NMR-spektrumban jelentkező sávok alapján körülbelül 1:1. 16. példa 6alfa-( Etoxi-amino-metil)-penicillánsav-l ,1- -dioxid-benzil-észter 80,6 g (0,20 mól), a 2. példában leírt módon előállított 6alfa-bróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter 800 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát —70°C hőmérsékletre hütjük, majd 40 perc alatt, olyan sebességgel adagolunk hozzá 69 ml 2,9 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid oldatot (0,20 mól), hogy ezalatt a reakcióelegy hőmérséklete ne változzon. Eközben egy másik lombikban 16,3 g (0,22 mól) formaldehid-O-etil-oxim és 31,2 g (26,9 ml, 0,22 mól) bór-trifluorid-éterát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát —70°C hőmérsékletre hütjük, majd ezt az oldatot a metil-magnézium-bromid-oldat adagolása után azonnal, egyszerre hozzáadjuk a fenti oldathoz. Az ennek hatására —60°C-ra felmelegedő reakcióelegyet megint —70°C-ra hütjük, és további 1 órán át keverjük. Ezután —60°C alatti hőmérsékleten, negyedóra alatt hozzáadunk 28,6 ml (0,5 mól) ecetsavat. Ezután a reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, és a habos maradékot feloldjuk 700 ml diklór-metán és 400 ml víz kétfázisú elegyében. Az elegy pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, és az emulziós elegyet etil-acetát hozzáadásával választjuk szét. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot egy rövid szilikagél oszlopon kromatografáljuk, ennek során először a kevésbé poláros szennyezéseket kloroformmal eluáljuk, majd a nyersterméket etil-acetátos elúcióval különítjük el. Ezt az olajos nyersterméket 500 g szilikagélen újra kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és kloroform 1:19 arányú elegyét használjuk, és a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 13,9 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk. Vekonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,4 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegye). 17. példa 6alfa-( Amino-metil)-penicillánsav-l,1-dioxid 13,9 g, A 16. példában leírt módon előállított 6alfa- (etoxi-amino-metil ) - pen ici lián11 sav- 1,1 - dioxid-benzil-észtert Raney-nikkel jelenlétében, a 13. példában leírt módon hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldatból a szennyezéseket etil-acetátos kirázással eltávolítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület tiszta, vizes oldatához jutunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a 18. példában leírt reakcióban. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: aceton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye). Eljárhatunk úgy is, hogy a cím szerinti vegyületet az oldószer további ledesztillálása vagy fagyasztva szárítás útján elkülönítjük. Ily módon a 13. példában leírt módon előállított termékkel azonos vegyületet kapunk. 18. példa 6alfa-( Benziloxi-karbonil-amino-metil)-peniciliánsav-l,l-dioxid A) módszer A 17. példában leírt módon előállított 6alfa - (amino-metil ) - penicillánsav-1,1 - díoxid vizes oldatának teljes mennyiségét 150 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és 5°C hőmérsékleten, keverés közben pH-ját 25%-os majd hozzáadunk 6,05 g (0,035 mól) klórhangyasav-benzil-észtert. Ezután az elegyet 1Ó percig pH=8p-8,5-nél keverjük, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a vizes maradékot dietil-éterrel kirázzuk. Ezután a vizes részre etil-acetátot rétegezünk, és az elegy pH-ját 6 normál sósavval 1,5-re állítjuk. A vizes részt etil-acetáttal még egyszer kirázzuk, az egyesített etil-acetátos részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 7,08 g (a két lépés hozama: 50,7%) cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum /CDCI3/TMS/ delta (ppm) 1,40 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,70 (3H, m), 4,31 (1H, s), 4,58 (1H, m,), 5,04 (2H, s), 7,24 (5H, s), B) módszer 3,0 g (11,45 millimól), a 13. példában leírt módon előállított 6alfa- (amino-metil )-penicillánsav- 1.1 -dioxidot feloldunk 50 ml víz és 50 ml metanol elegyében. Az oldat pH-ját 8,3-8,7-re állítjuk, és az elegyhez néhány perc alatt hozzácsepegtetünk 1,79 g ( 12,59 millimól) klórhangyasav-benzii-észtert. Ezután a reakcióelegyet rövid ideig keverjük, majd pH-ját 1 normál sósavval 6,0-ra állítjuk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes maradékot 30 ml eti 1 - -acetáttal kirázzuk, és az etil-acetátos részt elöntjük. Ezután a vizes részhez hozzáadunk 50 ml etil-acetátot, és az elegy pH-ját 1 normál sósavval 1,8-ra állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes részt 50 ml tiszta étiI-acetáttal kirázzuk, majd az egyesített szerves részeket egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
