193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
13 193573 14 megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely az 'H-NMR-spektruma szerint azonos a fenti A) módszerrel kapott termékkel. C) módszer 2,5 g (6,38 millimól), a 23 példában leírt módon kapott 6alfa- és 6béta-(benziloxi-karbonil-amino-metil) -penicillánsav-l,l-dioxid keverékét feloldjuk 50 ml diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk 1,94 g ( 12,8 millimól) 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ént, majd 0,69 g (6,38 millimól) trimetil-szilil-kloridot, és az elegyet 2 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 1,53 g (25,5 millimól) ecetsavat, majd 50 ml vizet. Az elegy pH-ját híg sósavval 4-ről 1,5-re állítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes részt tiszta diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített, szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon habos anyag formájában az 'H-NMR-spektruma szerint a 6béta-izomert nem tartalmazó cím szerinti vegyületet kapunk, amely a fenti A) és B) módszerrel kapott termékekkel azonos. 19. példa 6alfa-(Benziloxi-karbonil-amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észter A) módszer 6,75 g (17 millimól), a 18. példában leírt módon előállított 6alfa-(benziloxi-karbonil-a mi no-met il ) -pen ici liánsav-1,1 - diox időt és 3,34 ml (18,7 millimól) N,N-diizopropil-etil-amint feloldunk 50 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 2,72 ml (18,7 millimól) pivalinsav-(klór-metil )-észtert, és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 300 ml dietil-éterrel hígítjuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 100 ml dietil-éterben, az oldatot háromszor 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olaj formájában 4,4 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk. 1 H-NMR-spektrum /CDCI3/TMS/ delta (ppm ) : 1,20 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,64 (3H,m),4,31 ( 1 H,s),4,60 ( 1H,d),5,05 (2H, s), 5,71 (2H, q), 7,24 (5H, s). B) módszer 7,08 g (0,0179 mól), a 18. példában leírt módon előállított 6alfa-(benziloxi-karbonil-amino-metil)-penici!lánsav-l,l-dioxid, 40 ml víz és 200 ml kloroform kétfázisú elegyének pH-ját keverés közben, híg nátrium-hidroxid-oldattal 8,2-re állítjuk, hozzáadunk 6,0 g (0,017 mól) tétrabuti 1-ammónium-szulfátot, és az elegyet 10 percig úgy keverjük, hogy közben pH-ját 8-on tartjuk. Ezután a vizes részt elválasztjuk, nátrium-kloridot 8 á lunk hozzá, és tiszta kloroformmal kirázzuk. Az egyesített, szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A mézgaszerű maradékot feloldjuk 100 ml acetonban, hozzáadunk 2,83 g (0,0187 mól) pivalinsav- ! klór-metil) -észtert, és az elegyet 24 órán át keverjük. Utána, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen gradiens eJÚcióval. kromatografálva tisztítjuk. A gradiens elúciót úgy végezzük, hogy az oszlopot először kloroformmal, utána kloroform és etil-icetát 19:1 arányú elegyével és végül kloroform és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluáljuk. A kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Az így kapott, 6,28 g súlyú termék megszilárdul, op.: 75-82°C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,5 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 í rányú elegye). A termék ‘H-NMR-spektruma azonos az A) módszerrel kapott termék spektrumával. Ezt e terméket dietil-éterbő! átkristályosítva, cp.-ja 96-98°C-ra emelkedik. 20. példa fialfa-( Amino-metil )-penicillánsav-1,1-dioxid(pivaloiloxi-metil)-észter p-toluolszulfonsavas sója \) módszer 1,8 g (3,53 millimól), a 19. példában leírt nódon előállított 6alfa-(benziloxi-karbonilamino-metil ) - penicillánsav-1,1 -dioxid- (piva'oiloxi-metil)-észter 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyével készült oldatát 1,77 g (7,06 millimól) piridínium-p-toluolszulfonát és 1,8 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 1,5 órán át 4,053.105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort diatomaföld segítségével kiszűrjük, és a szűrletből a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezalatt a cím szerinti vegyület kikristályosodik, súlya: 1,2 g, op.: 214- -215°C (bomlik). 'H-NMR-spektrum /DMSO-d6/TMS/ delta (ppm): 1,16 (9H,s), 1,32 (3H,s), 1,48 (3H, s), 2,28 (3H,s) ,3,34 (2H,m) ,3,82 ( lH,m) ,4,60 ( 1H, s) ,5,14 ( 1 H,d,J=2Hz ) ,5,75 (2H,ABq) ,7,23 (4H, ABq). Analízis a C|5H24N207S.C7H7S03H képlet alapján: számított: C 48,16; H 5,88; N 5,11; talált: C 48,31; H 6,11; N 5,08. B) módszer 5,28 g (10,35 millimól), a 19. példában leírt módon előállított 6alfa-(benziloxi-karbonil-amino-metil ) -penicillánsav-1,1 - dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észter 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 2,5 g 10%-os csontszenes palládium 70 ml vízzel készült, előhidrogénezett szuszpenziójához. Utána az elegyet félórán át 3,45.105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez hozzáadjuk 2,16 g p-toluolszulfonsav 5 ml vízzel készült olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
