193569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tri- és tetrapeptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 193569 6 se megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, a Y1 jelentése egy olyan fragmens (gyök), amelynek szekvenciája azonos az (I) általános képletű vegyület megfelelő N-terminális fragmensének szekvenciájával — (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Y2 jelentése azonos a fentiekben ismertetett pepiid fentmaradó részével és magába foglalja annak megfelelő C-terminális fragmens (gyök) szekvenciáját — reagáltatunk: és a (II) és (III) általános képletű vegyületek adott esetben védettek és/vagy aktiváltak lehetnek, végül kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. (2) Egy másik eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (IV/1) általános képletű C-terminális peptid karbonsavat — a képletben R1 és X2 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal és Q jelentése hidroxilcsoport — (VI) általános képletű aminnal — a képletben R2, Z\ Z2 és n jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal — reagáltatunk, vagy (IV/1 ) általános képletű C-terminális peptid karbonsavat — a képletben R1 és X2 jelentése a fenti és Q jelentése (IV/2) képletű csoport — a képletben R2, Z1, Z2 jelentése a fenti — amidálunk. Azokat a peptideket állíthatjuk elő például ezzel a módszerrel, amelyekben R3 jelentése karbamilcsoport, és úgy járunk el, hogy például (IV) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R2, X2, Z és Z2 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal és OR4 jelentése alkalmas, cserélhető csoport, például alkoxi-, aralkoxi- vagy ariloxicsoport, így például 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, benzil-oxi- vagy a peptidkémiából ismert más hasonló csoport — reagáltatunk ammóniával. Azokat a vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk még, ha például (V) általános képletű peptid karbonsavat vagy annak reakcióképes származékát és (VI) általános képletű amint reagáltatunk. Az (V) és (VI) általános képletekben R1, R2, X2, Z1, Z2 és n jelentései azonosak az (I) általános képletnél megadottakkal. A reakciót kívánt esetben az 1.) pontnál leírt reakció szerint, azokkal a reagensekkel és eljárásokkal (beleértve az (V) általános képletű vegyület N-végcsoportjainak védését), a megfelelő peptid-kapcsolási eljárással is elvégezhetjük. (3) A peptideket előállíthatjuk például a megfelelő peptid. — amelyben X2 jelentése (b) képletű D-csoport, amelyben m jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal és R5 jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport, feltéve, hogy R1 és R5 valamelyike hidrogénatom — amidinálásával, például l-amidino-3,5-dimetil-pirazol vagy kémiai megfelelőjének alkalmazásával (pl. Means, G. és Feemy, R.Chemical Modification 4 of Proteins, 5.fej. 93—95; Holden Day Inc., 1971) A D-arginil és D-homoarginil peptideket a megfelelő D-ornitil és D-lizil vegyületekből állíthatjuk elő, míg a D-(2-amino-4-guanidino-butiril) peptideket a megfelelő D-(2,4- -diamino-butiril) vegyületekből nyerjük. Belátható, ha a megfelelő peptidreagensben R1 és R5 is hidrogénatom és az előállítani kívánt vegyületben R'-et végcsoportként hidrogénatomként kívánjuk megtartani, az amfdálási lépés alatt a peptid N-végcsoportját védeni kell. Az ilyen reakciók részletezése, a megfelelő védőcsoportok ismertetése, az amidálási reakció utáni eltávolításuk lehetőségei az előzőekben ismertetett irodalmi helyeken részletezve vannak. A (IV) általános képletű észtereket, az (V) általános képletű karbonsavakat, valamint a megfelelő D-ornitilt, D-lizilt és D-(2,4- -diaminobutiril)-t az 1) pontnál leírtakhoz hasonló, ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek izolálását a szabad peptid vagy sója formájában egyaránt elvégezhetjük, és belátható, hogy a szabad pepiidet sóvá, vagy a sót ismét a szabad vegyületté alakíthatjuk a területen ismert eljárások szerint. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületeket és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóikat az ember- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatjuk hasmenés és dizentéria kezelésére, köhögés- és fájdalomcsillapítóként. Ez utóbbi területről megemlítjük például a ‘ágy-szöveti sérüléseknél, műtétek után, szülésnél és szülés után, menstruációs zavaroknál fellépő, neuralgia, myalgia, artritis és reumatikus, valamint csontváz-izomzattal összefüggő fájdalmak csökkentését. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan, parenterálisan (szubkután, intradermálisan, intramuskulárisan, intravérásan), rektálisan, helyileg (dermálisan, bukkálisan, szublinguálisan). Az adagolás mértéke igen sok tényezőtől függ, így például a kezelendő betegtől, a betegség komolyságától, az adagolás módjától, és végső soron a kezelő orvos döntésére van bízva, bár bizonyos esetekben embereknél ön-adagolás is megengedhető. Emberek esetében a hatásos dózis általában 0,5 és 50 g, előnyösen 1 és 25 mg, még előnyösebben 2 és 12,5 mg közötti érték, leggyakrabban 5 mg (szabad pepiidre számolva). Az adagolás kívánt esetben egész napon át történhet, például háromszor vagy négy alkalommal ismételve. Állatgyógyászatban emlős állatok kezelésénél, például macskák, kutyák, marhák, birkák, sertések és lovak esetében, a fenti mennyiségek az állatorvos döntésétől függően csökkenthetők vagy növelhetők. Bár a találmány szerinti vegyületek önmagukban is adagolhatok, előnyösvha gyógy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
