193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
193566 hatnak. Ezeknek a királis centrumoknak mindegyike R- és S-konfigurációban lehet jelen, az R- és S-jelölést a J. Org. Chem., 35(9), 2849—2867 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett szabályok szerint használjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiailag tiszta izomerjei a szakirodalomból e célra ismert módszerekkel állíthatók elő, illetve különíthetők el. A diasztereoizomerek fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megosztással elkülöníthetők, míg az enantiomerek egymástól optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosításával választhatók szét. Sztereokémialag tiszta izomerek előállíthatok továbbá a megfelelő, sztereokémiailag tiszta izomer formájú kiindulási anyagokból, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Számos termék és kiindulási anyag esetén a sztereokémiái konfigurációt nem állapítjuk meg kísérletileg. Ilyen esetekben szokásos módon az először elkülönített sztereokémiái izomert az „A“ betűvel, míg a másodikként elkülönített sztereokémiái izomert a „B“ betűvel jelöljük, az aktuális sztereokémiái konfigurációra történő bárminemű további utalás nélkül. Természetesen az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az előzőekben ismertetett eljárásokban használt kiindulási anyagok, illetve köztitermékek egy jó része ismert vegyület, mások viszont hasonló vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel előállíthatok. Bizonyos kiindulási vegyületek, illetve köztitermékek újak, így ezeknek az előállítását a következőkben ismertetjük. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az (V) általános képletű karbonilvegyületekből, az utóbbiakat valamely (XII) általános képletű alkálifém-cianiddal és valamely (VI) általános képletű aminnal 9 reagáltatva, majd egy így kapott (XIII) általános képletű nitrilt a megfelelő (II) általános képletű amiddá alakítva. A reagáltatássorozatot az I reakcióvázlatban mutat- 5 juk be. Az (V), (XII) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltaíását általában egy alkalmas oldószerben, így alkoholban vagy *0 vízben hajthatjuk végre, míg a (XIII) általános képletű vegyületek átalakítását általában erősen savas közegben, például tömény kénsavban végezzük. Az (V), (XIII) és (II) általános képle- 15 tű köztitermékek is átalakíthatok egymásba, a funkciós csoportok átalakítására jól ismert módszerekkel. Néhány ilyen átalakítást az (I) általános képletű vegyületek kapcsán már ismertettünk. 20 Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik kiváló antiaritmiás hatásúak és így felhasználhatóak szabálytalan szívritmus normalizálására. 25 A találmány szerinti eljárással előállírott vegyületek antiaritmiás hatását a következőkben ismertetett, kutyákon végrehajtott kísérletekkel illusztráljuk. A kísérletekeket 0,4 mg/ml koncentrációjú, 10 testsúlykg-ra 30 vonatkoztatva 1 ml mennyiségben beadott Fentanyl, illetve 20 mg/ml koncentrációjú, 10 tesísúlykg-ra vonatkoztatva ugyancsak 1 ml mennyiségben beadott Droperidol hatására kialakuló neuroleptanalgézis alatt vé- 35 gezzük. A bal oldali koszorúartéria anterioriáiis leszálló ágának elkötését követően 16 óra elteltével a kutyákon multifokális ventrikuláris aritmia alakul ki. A kísérleti vegyületeket 30 perces kontroll- 40 szakasz eltelte után intravénásán adjuk be. A szívritmus normalizálásában, azaz a korai ütések számának szignifikáns csökkenésében és a normális ütések számának növelésében hatásos legkisebb dózist, azaz a mg/test- 45 sú’ykg dimenzióban megadott LED-t és az ennél a dózisnál jelentkező hatás időtartamát az I. táblázatban adjuk meg. 10 X. Táblázat (I’) általános képletű vegyületek Sz. L R2 R3 Ar Szabad bázis vagy só Izomer forma Antiaritmiás LED (mg/testsillykg) hata's kutyákon Időtartam percben 71 H CH3 ch3 2,6-<CH3)2--c6h3 szabad bázis-1,25 240 132 (CH3)2CH ch3 ch3 2,6-(CH3)2--c6h3 szabad bázis 0,16 140 130 ciklopentil ch3 ch3 2,6-(CH3)j-c6h3 szabad bázis ~ 0,16 65 91 2-OH-ciklopentil ch3 ch3 2,6-(CH3)2- -c6h3 szabad bázis transz 0,08 220 162 ch2=chck2 ch3 ch3 2,6-(CH3)2--c6h3 szabad báz is — 0,31 25 134 c2h5 ch3 ch3 2,6-(CH3)2--c6h3 szabad báz: s 0,63 100 7
