193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
193566 keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk, majd lehűtjük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ezt követően diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves fázist (az egyesített vizes fázist félretesszük) kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, első frakcióként 3,27 súlyrész mennyiségben N-(2,6-dimetil-fenil)-2-metil-4- (metil-amino) -4-piperidin-karboxamidot kapva. A félretett vizes fázist bepároljuk, majd a maradékot diklór-metánnal felvesszük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 93:7 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, második frakcióként 8,8 súlyrész mennyiségű N-(2,6-dimetil-fenil)-2-metil-4- (metil-amino) -4-piperidin-karboxamidot (38. vegyület) kapva, összhozam: 12,07 súlyrész. 23.- példa 47 súlyrész N-(2,6-dimetil-fenil)-4-(etil-amino) -4-piperidin-karboxamid és 750 súlyrész triklór-metán elegyéhez keverés közben 35 súlyrész N,N-dietil-etil-amint adunk, majd 0°C-ra történő-hűtés után cseppenként 1 óra leforgása alatt 5°C körüli hőmérsékleten beadagoljuk 30,5 súlyrész klórhangyasav-fenil-metilészter 60 súlyrész triklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést jeges fürdő nélkül 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 200 rész vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és hepároljuk. A maradékot 140 súlyrész diizopropil-éterrel végzett eldörzsölés útján szilárdítjuk meg. A terméket kiszűrjük, majd 240 súlyrész acetonitrilből kristályosítjuk. 0°C-ra történő lehűtés után a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 55,7 súlyrész (80%) mennyiségben a 149,5°C olvadáspontú 4- [.( (2,6-dimetil-fenil) -amino) -karbonil] - -4- (et il-a mi no) -1 - piper idin-karbonsav-fenil-metilésztert (39. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: (A) -4- ( (2,6-.dimetil-fenil) -amino-karbo - nil) -3-met il-4- (metil-amino) -1-piperidin-kar: bonsav-fenil-metilészter (40. vegyület), olvadáspontja 149,1°C; 4- ( (2,6-dimetil-fenil) -amino-karbonil) -3- -metoxi-4- (metil-amino) -1 -piper idin-kar bonsav-fenil-metilészter (41. vegyület), olvadáspontja 149,6°C; 4- ( (2-klór-6-metil-fenil) -amino-karbonil) - -4- (metil-amino) -1 -piperidin-karbonsav-fenil-metilészter (42. vegyület), olvadáspontja: 141,8°C; 37 4- ( (2,6-dimetil-fenil )-amino-karbonil) -2- -metil-4- (metil-amino) -1-piperidin-karbonsav-fenil-metilészter (43. vegyület); 4- ( (4-metoxi-2-metiI-fenil) -amino-karbonil) -4- (metil-amino) -1-piper idin-karbons'av-fenil-metilészter (44. vegyület), olvadáspontja 109,9°C; 4- ( (2-metoxi-fenil) - amino-karbonil) -4 -- (metil-amino) -1 -piperidin-karbonSav-fenil-metilészter (45. vegyület), olvadáspontja 81,1°C; 4-( (5-klór-2-metil-fenil)-amino-karbonil)-4-(metil-amino) -1 -piperidin-ka rbonsav-fen il - -metilészter (46. vegyület), olvadáspontja 98°C; 4- (metil-amino) -4- ( (2,4,6-trimetil-fenil) - -amino-karbonil)-1 -piperidin-karbonsav-fe - nil-metilészter (47. vegyület) és 4- ( (4-metoxi-2,6-dimetil-fenil) -amino-karbonil) -4- (metil-amino) -1 -piperidin-karbonsav-fenil-metilészter (48. vegyület), olvadáspontja 134,9°C. 24. példa 9,6 súlyrész 4- (dimetil-amino) -4-( (4-metoxi-2-metil-fenil) -amino-karbonil) -1-piperidin-karbonsav-fenil-metilészter és 180 súlyrész N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben kis adagokban 10 perc leforgása alatt hozzáadunk 1,23 súlyrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését 50°C-on 10 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és cseppenként 3,19 súlyrész jód-metánt adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az így kapott vizes elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen háromszoros oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert metil-benzollal elpárologtatjuk. így 2,7 súlyrész (27%) mennyiségben maradékként 4-- (dimetil-amino) -4- ( (4-metoxi-2-metil-fenil) - -metil-amino-karbonil) -1-piperidin-karbonsav-fenil-metilésztert (49. vegyület) kapunk. 25. példa 0°C-on 7,9 súlyrész 4-( (2,6-dimetil-fenil) - -amino-karbonil) -4- (metil-amino) -1 -piperi - din-karbonsav-fenil-metilészter és 90 súlyrész vízmentes metil-benzol elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 8 súlyrész ecetsavanhidridet, az adagolás során a hőmérsékletet 5°C és 10°C között tartva. Az adagolás befejezését követően a keverést egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 700 súlyrész vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metil-benzollal felvesszük, majd az utóbbit ledesztilláljuk. A maradékot 240 súlyrész ace-38 21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
