193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
193566 A bevonat elkészítése: A metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához hozzáadjuk az etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott elegyhez 75 ml diklór-metánt és az 1,2,3-propántriolt hozzáadjuk. A polietilén-glikolt megömlesztjük, majd feloldjuk 75 ml diklór-metánban. Az utóbb kapott oldatot hozzáadjuk az előbb kapotthoz, majd ezután az így képződött elegyhez hozzáadjuk a magnézium-oktadekanoátot, a poli (vinil-pirrolidon)-t és a koncentrált színezék-szuszpenziót. Végül az egészet homogenizáljuk. A tablettamagokat bevonjuk az így kapott eleggyel bevonóberendezésben. Kúpok: 100, hatóanyagként 3—3 mg 4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -1- (2-hidroxi-ciklohexil) -4-piperidin-karboxamidot tar21 talmazó kúpot állítunk elő. hatóanyag 0,3 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav 3 g polietilén-glikol 400 25 ml felületaktív anyag (Span) 12 g triglicerid (Witepsol 555) 300 g-hoz szükséges mennyiség. A hatóanyagot feloldjuk a 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav 400-as polietilén-glikollal készült oldatában. A felületaktív anyagot és a triglicerideket összeömlesztjük. Az utóbb kapott keveréket alaposan összekeverjük az előbb kapott oldattal, majd az így kapott keveréket 37—38°C-on öntőformákba öntjük a kúpok előállítása céljából. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mennyisége a gyógyászati alkalmazás során széles határok között változhat az adott körülményektől függően. Általában azonban a napi dózis testsúlykilogrammonként 0,005 mg és 1 mg között változhat, egyszeri vagy többszöri beadással. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A) A köztitermékek előállítása 1. példa Keverés közben 73,5 súlvrész 2,6-dimetil-4-nitro-benzamin és 180 súlyrész hangyasav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és addig keverjük, míg hőmérséklete azonos lesz a környezet hőmérsékletével. A reakcióelegyet ezután tört jégre öntjük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. Üjabb szűrés és vákuumban 80°C-on végzett szárítás után 62,3 súlyrész (73%) mennyiségben N- (2,6-dimetil-4-nitro-fenil) -formamidot (1. köztitermék) kapunk. 30 súlyrész N-(2,6-dimetil-4-nitro-fenil) - -formamid és 400 súlyrész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a terméket kristályosodni hagyjuk. A kicsapódott terméket kiszűrése után meleg 2-metoxi-etanolban keverjük, majd az így kapott elegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 400 súlyrész metanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük (a szűrletet félretesszük) és szárítjuk, így első frakcióként 16,4 súlyrész (66%) N-(4-amino-2,6-dimetil-fenil)-formamidot kapunk. A félretett szűrletet betöményítjük, majd kristályosodni hagyjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így második frakcióként 7,2 súlyrész mennyiségben (29%) a 233,4°C olvadáspontú N- (4-amino-2,6-dimetil-fenil-formamidot (2. köztitermék) kapjuk. 23 súlyrész poli(oxi-metilén), 23 súlyrész N-(4-amino-2,6-dimetil-fenil) - formamid, 2 súlyrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 540 súlyrész 2 metoxi-etanol elegyét normál nyomáson és 70°C-on 3 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, 10 súlyrész ecetsavat adagolunk és a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük és a vizes elegyhez 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A kivált terméket kiszűrjük, majd metanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, első frakcióként 16,61 súlyrész mennyiségben N-(4-(dimetil-amino)-2,6- -dimetil-fenil) -formamidot kapva. Az anyalúgot (metanolos szűrlet) bepároljuk, majd a* maradékot diizopropil-éterben keverjük. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4,06 súlyrész mennyiségben második frakcióként a 216,3°C olvadáspontú N- (4- (dimetil-amino) -2,6-dimetil-fenil) -formamidot (3. köztitermék) kapjuk. Keverés közben 3 súlyrész N-(4- (dimetil-amino)-2,6-dimetil-fenil)-formamid és 50 súlyrész normál sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően a vizes elegyet kétszer diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot metil-benzollal felvesszük, majd újból bepároljuk. így maradékként 2,4 súlyrész (93%) mennyiségben az N',Nl,3,5-t,etrametil-l,4-fenilén - diamint kapjuk (4. köztitermék). 2. példa 100 súlyrész N-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fe - nil)-formamid 1200 súlyrész 2-propanonnal készült szuszpenziójához keverés közben kis adagokban 124,3 súlyrész kálium-karbonátot, majd ezt követően 75,7 súlyrész dimetil-szulfátot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd még forrón szűrjük és a szűr22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
