193561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromon- és tiokromon-8-aldehid-származékok előállítására
1 A találmány tárgya új (II) általános képletű kromon- és tiokromon-8-aldehid-származékok előállítására, amelyek felhasználhatók gyógyhatású 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására. Az (I) általános képletű tiokromonok, tiofenolok és benzoilecet-észterek polifoszforsavban történő kondenzálásával állíthatók elő (lásd Bossert, Lieb, Ann. 680, 40 (1964)). Ilyen módon nem állíthatók elő a megfelelő 8-formil-származékok. Ismeretes továbbá a kromonok előállítása 2-hidroxil-fenil-ketonokból és savkloridokból vagy észterekből bázis jelenlétében, (lásd J. Staunton Barton, Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, pergamon Press, Oxford 1979, 4. kötet, 678. old.). A reakció az 1. reakcióvázlat szerint megy végbe. A megfelelő 8-aldehidek azonban ily módon nem állíthatók elő, mert ugyanilyen feltételek mellett a 2-hidroxi-benzaldehidekből a megfelelő kumarinok képződnek (lásd J. Staunton lásd fent, 651. oldal). A találmány tárgya eljárás új (II) általános képletű kromon- és tiokromon-8-aldehidek előállítására. A (II) képletben AR1 jelentése adott esetben halogénatommal, 1—6 szénatomos alkil-, 1—4 széhatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, 1 —11 szénatomos alkílcsoport, 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-piridil-, 3-tienil-, ( 1 —4 szénatomos alkoxi) -karbonil- vagy fenil-(l—4 szénatomos) alkoxicsoport; X jelentése oxigén- vagy kénatom — előállítására. A találmány szerint a (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy X = kénatom esetén a (III) általános képletű tiokromont — ahol R‘, R2 és A jelentése a fenti — (IV) általános képletű benzilalkohollá redukáljuk,és a (IV) általános képletű benzilalkoholt oxidálószerrel (II) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. A kiindulási anyagként használt tioflavonok ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő (lásd Bossert, Lieb. Ann. 680, 40 (1964)). A (IV) általános képletű benzilalkohollá történő redukciót inert, szerves oldószerek jelenlétében végezhetjük. Használhatunk például étereket, például dioxánt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy aromás anyagokat, például toluolt vagy benzolt. Redukálószerként megemlíthetők példaképpen az alkálialumínium-hidridek, például lítium-alumínium-hidrid vagy alkil-alumínium-hidridek például diizobutil-alumínium-hidrid. A találmány szerinti eljárást előnyösen —100 — +60, előnyösen —60----b30°C hőmérséklettartományban végezhetjük. A reakciót rendszerint atmoszférikus nyomáson végezhetjük, azonban magasabb nyomáson is végrehajthatjuk. A redukálószert a szakember számára nyilvánvaló mennyiségben alkalmazzuk elő-2 2 nyösen legalább 4 és legfeljebb 8 hidridekvivalens mennyiségben. A (IV) általános képletű benzilalkoholt ugyanolyan oldószerekben oxidálhatjuk (II) általános képletű aldehiddé, mint amilyeneket a reakcióban alkalmazunk, például szóbajöhet még halogénezett szénhidrogén, például kloroform, metilén-klorid vagy keton, például aceton. Oxidálószerként az oxidációnál szokott módon alkalmazott átmeneti fémoxidok alkalmazhatók, előnyösen mangán-dioxid. Az oxidálásnál rendszerint —30 — + 200°C között dolgozunk, előnyös azonban, ha az alkalmazott oldószert forráspontján oxidálunk. Az oxidációt általában atmoszférikus nyomáson de magasabb nyomáson is végezhetjük. Az oxidálószert 3—20, előnyösen 5—10 oxidációs ekvivalens mennyiségben használjuk. Célszerű időről időre friss oxidálószert adagolni a reakcióelegyhez. Ha kiindulási anyagként tioflavon-8-karbonsav-metil-észtert használunk, akkor a reak ció lefolyását a 2. reakcióvázlat mutatja. A találmány kiterjed továbbá (II) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogyha X jelentése oxigén, akkor egy (V) általános kepletü kromont, ahol R1, R2 és A jelentése a fenti inert szerves oldószer jelenlétében ózonnal reagáltatjuk, majd reduktívan feldolgozzuk. A kiindulási anyagként használt 8-alkenil-kromonok ismertek vagy ismert módon előállíthatok (lásd3340411 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint Synthesis 1982, 221). Az ózonolízishez inert oldószert használhatunk klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot, észtereket, például ecetsav-etilésztert, alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, savakat, például hangyasavat vagy ecetsavat. Az ozonolízist —100 — +20, előnyösen —80 — —30°C között végezzük, majd a redukciót például dimetil-szulfiddal, zinkporral, katalitikus hidrogénezéssel vagy nátrium-ditionittal. Egy mól (V) általános képletű olefinre csak 1 mól ozont használunk, hogy további keHőskötések hasadását megakadályozzuk. Ha 2-cikiohexil-8-propenil-kromont használunk, akkor a reakció lefolyását a 3. reakcióvázlat mutatja. A találmány szerint előállított (II) általános képletű vegyületeket ismert módon átalakíthatjuk 1—4 dihidropiridinné. (A. Hantzsch, Just. Lieb. Ann. Chem. 215, 1, 1882, Áttekintés: U. Eisner, J. Kuthan, Chem. Rev. 72, 1 [1972]). Ezek az 1,4-dihidropiridinek értékes, gyógyászatilag hatásos vegyületek, melyeket vérkeringési betegségeknél alkalmazhatunk. Ily módon a találmány szerinti eljárás és az általa előállított új vegyületek előnyös 193561 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
