193557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omeprazol sóinak előállítására
A találmány tárgya eljárás az ismert omeprazol új sóinak előállítására. Az omeprazol nemzetközi szabad néven ismert (i) képletű vegyületet, amelyet az 5129 számú Európa szabadalmi leírásban ismertetnek, gyomorsav kiválasztást gátló szerként klinikailag széleskörűen vizsgálták. Az omeprazol a gyomorsavkiválasztás gátlására, valamint bél-gyomor sejtvédő hatása miatt emlősökben, így embereknél is használható. Általánosabb értelemben az omeprazolt emlősök, köztük emberek gyomor-bél gyulladásos betegségének megelőzésére és kezelésére alkalmazhatják, beleértve a gyomorhurutot, gyomor- és bélfekélyt. Az omeprazol használható továbbá,más gyomor-bél rendellenességek megelőzésibe és kezelésére, ahol a sejtvédő^és/'vagy gyomor kiválasztásellenes hatás'kiVanatö'srpéldául gasztrinómás betegekben, akut felső gyomor-bél vérzéses betegekben vagy olyanokban, akik krónikus és nagymértékű alkoholfogyasztó múlttal rendelkeznek. Az „omeprazol” név, ahogy ebben a leírásban említjük, az (i) képletnek megfelelő semleges vegyületre utal, ahogy azt. az (i) képlet mutatja, anélkül, hogy sóképző komponens lenne jelen. Az omeprazollal kapcsolatban a stabilitási jellemzők okoznak gondot. Tárolás közben, ha az valamilyen speciális elővigyázatosság nélkül történik, továbbá savas közegben, a kívánatosnál nagyobb mértékben bomlik. Felfokozott körülmények között, azaz -|-370C-on és 80% relatív nedvesség mellett 6 hónap alatt az anyag 6%-a alakul át lebomlási termékké. Noha normál körülmények között tárolva a lebomlási arány kisebb, mindenképpen kívánatos az omeprazolból olyan fizikai formákat előállítani, amelyek stabilabbak. A stabilabb forma iránti igény akkor is nyilvánvaló, ha azt a figyelemreméltó időtartamot, amely a hatóanyag szintézisétől, annak gyógyászati készítménnyé alakításán át, a kész termék gyógyszertárakba szállításához stb. szükséges, és a készítmények a beteg általi bevételéig eltelik, figyelembe vesszük. Azt találtuk, hogy az omeprazol (I) általános képletű bázikus sói — ebben a képletben n értéke 1, 2 vagy 4; A"+ Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Ti4+, N°(R‘)4 vagy H2N-C+ (NH2)2, ahol R1 1-4 szénatomos alkilcsoport — tárolás közben sokkal stabilabbak, mint az omeprazol megfelelő semleges formája. Az (I) általános képletű sókból a gyógyászati dózisegységek előállítása is könnyebb. Az (1) általános képletű omeprazol sók előnyös csoportját azok képezik, amelyekben An+ jelentése Na+, K+, Mg2+, és Ca2~. További előnyös sók azok, amelyekben A"+ Na + , Mg2+ és Ca2+. A Na+ só különösen előnyös folyékony gyógyászati készítmények, például intravénás adagolásra alkalmas oldatok előállítására. A Mg2+ és Ca2+ sók különösen tabletták készítésénél előnyösek. A Mg21 só különösen előnyös. 1 2 Az R1 alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil- és n-butil-csoportot jelenthet. Az új (I) általános képletű sókat úgy állítjuk elő, hogy az (i) képletű omeprazolt egy An+ kation leadására képes bázissal — amelyben An+ jelentése a fenti — reagáltatunk, és így (I) általános képletű sót kapunk, amelyet elkülönítünk. Az An+ kation leadására képes bázisokra és a reakciókörülményekre példát a következőkben adunk. a) Az olyan (1) általános képletű sókat, amelyekben An+ jelentése lítium-, nátriumvagy káliumion, úgy állítjuk elő, hogy az omeprazolt lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vizes, vagy vízmentes közegben, vagy LiOR, LiNH2, LíNR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 vagy KNR2 általános képletű vegyületekkel vízmentes közegben reagáltatjuk — R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport —. b) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése magnézium-, kalcium- vagy titánion úgy állítjuk elő, hogy az omeprazolt Mg(OR)2, Ca(OR)2, CaH2, Ti (OR) 4 vagy TiH4 képletű vegyülettel — R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk vízmentes oldószerben, így alkoholban (csak az alkoholátok esetében), például ROH képletű alkoholban, vagy éterben, például tetrahidrofuránban. c) Az A helyén H2N-C+(NH2)2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű omeprazol sót úgy állítjuk elő, hogy az omeprazolt az erősen bázikus guanidinnel reagáltatjuk oldószerben, például alkoholban oldva. d) Egy (I) általános képletű sót ugyanolyan képletű másik sóvá alakíthatunk a kation cseréjével. Ha mind a kiindulási anyag és a végtermékként kapott só megfelelően oldható, a cserét megoldhatjuk például kationcserélő gyanta alkalmazásával, melyet a termékben kívánt kationnal telítünk. A cserénél kihasználhatjuk a kívánt só rossz oldhatóságát is. Ilyen elv alapján például a nátriumion, kalcium- vagy magnéziumionra cserélhető. e) Az (i) képletű vegyület és An+ általános képletű kation közötti reakciót ionpár extrakcióval is végezhetjük. Például a találmány szerinti tetrabutil-ammónium-sókat előállíthatjuk úgy, hogy a nátrium-sót tetrabutil-ammónium-szulfátot tartalmazó vízben oldjuk, és az (I) általános képletű tetrabutil-ammónium-sót metilén-kloriddal extraháljuk, majd ezt követően az (I) általános képletű tetrabutil-ammónium-sót elkülönítjük. Ilyen módon más tetraalkil-ammónium-só is előállítható. Az R csoport jelentése például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izobuti 1 -, szek-butil- és tercbutil-csoport lehet. A találmány tárgyát képezi az új omeprazol sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. Az új omeprazol sók alkalmasak emlősökben, köztük 2 193557 5 1C 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 85
