193536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidroxi-alkán- és alkén-, tetrahidrofurán- és tetrahidropirán-származékok előállítására
1 2 y; A találmány tárgya eljárás új hidroxi-aljkán- és alkén-, tetrahidrofurán- és piránt származékok, valamint nem mégrező, gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. _ Felismertük, hogy az (I) általános képle,tű vegyületek — a képletekben n értéke 1 vagy 2, R, hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, benziloxivagy (XLIV) általános képletű csoport, és az utóbbiban m értéke 1 vagy 2, továbbá Rs és R7 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy pedig együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidinocsoportot alkotnak, R4 jelentése hidroxil-, toziloxi- vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-karboniloxi-csoport, K,5 hidrogénatomot jelent, Rl6 jelentése hidroxilcsoport, vagy R4 és R,g együtt oxigénhidat alkotnak azok között a szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak, vagy Ri5 és R|6 együtt további kémiai kötést képeznek, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 1, és R4 és Rl6 egyaránt hidroxilcsoportot jelentenek vagy együtt oxigénhidat alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, akkor R, és R3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha n értéke 2, és R4 és R16 együtt oxigénhidat alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, akkor R, és R3 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyhatásúak, elsősorban ösztrogén, antiösztrogén vagy progesztán hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek jeljemző vonása az, hogy a trifenil-alkén- vagy trifenil-alkán-váz alkilláncának végéhez kapcsolódik a funkciós csoport. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R, vagy R3 közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent. Ha R4 és R16 együtt oxigénhidat alkotnak azok között a szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak, akkor heterociklusos gyúru tetrahidrofurán- vagy tetrahidropirán-gyűrú. Ha R6 és R7 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, akkor előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R6 és R7 metilvagy etilcsoportot jelent. Előnyösek a következő vegyületek: 1- fenil-1,2-bisz (4-hidroxi-fenil ) -1 -butén-4-ol 2- fenil-2,3-bisz (4-hidroxi-fenii )-tetrahidrofurán 1.2- difenil-1 - (4-hidroxi-fenil)-1 -pentén-5-ot 2.3- difenil-2- (4-hidroxi-fenil) -tetrahidropirán 1.2- difenil-1 - (4-hidroxi-fenil) -l-pentén-5-ol 1.2- difenil-1 - (4-hidroxi-fenil) -1 -butén-4-ol 2.3- difenil-2- (4-hidroxi-fenil) -tetrahidrofurán 1.2- difenil-1 -{4- [2- ( N,N-dimetil-amino) -etoxi] -fenil}-l-butén-4-ol 2.3- difenil-2-(4- [2-(N,N-dietil-amino)-etoxi] - -fenilj-tetrahidrofurán 1.2- difenil-1 - (4-hidroxi-fenil) -bután-1,4-diol 1-fenil-1,2-bisz (4-hidroxi-fenil)-bután-1,4-diol 1.2- difenil-1 - (4-metoxi-fenil) -1 -butén-4-ol 1.2- difenil-l-{4- [2-(N,N-dimetil-aminő)-etoxi] -fenilj-bután-1,4-dioi. A találmány oltalmi körébe tartozik a tiszta (Z) — és (E)-izomerek, valamint elegyeik, továbbá a tiszta (RR,SS)- és (RS,SR)-enantiomer párok és elegyeik előállítási eljárása is. Az (I) általános képletű, amino-szubsztituált vegyületek savaddíciós sókat képeznek gyógyászatilag elfogadható, szerves és szervetlen savakkal, például citromsavval vagy sósavval. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá kvaterner ammóniumsókat, például metojodid- vagy benzoklorid-sókat, valamint az amino-szubsztituált vegyületek N-oxidokat képeznek. Fenolos vegyületekből szervetlen bázisokkal, például nátrium-hidroxiddal is állíthatók elő gyógyászatilag elfogadható sók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek korábban említett gyógyhatásúkra tekintettel hatásosak hormonfüggő tumorokkal szemben és különösen értékesen hasznosíthatók melltumorok kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (II) általános képletű vegyületek a találmány értelmében többek között úgy állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű dezoxi-benzoin-származékot — a képletben R, a korábban megadott jelentésű, vagy pedig tetrahidropirán-2-il-oxicsoportot jelent — valamely (IV) általános képletű,védett halogén-alkohollal — a képletben hal jelentése halogénatom, n jelentése a korábban megadott és -OR8 jelentése benziioxi- vagy például tetrahidropirán-2-il-oxicsoport — alkilezünk, majd egy így kapott (V) általános képletű, védett difenil-oxo-alkanoit — a képletben R,, R8 és n jelentése a korábban megadott — Grignard-reakcióba viszünk valamely (VI) általános képletű fenil-magnézium-halogenid-származékkal, vagy pedig egy (VII) általános képletű lítiumszármazékkal — a képletekben R3 jelentése a korábban megadott vagy tetrahidropirán-2-il-oxicsoportot jelent — reagáltatunk. Ekkor egy (VIII) általános képletű, védett trifenil-diolt kapunk — a képletben R4, R3, R8 és n jelentése a korábban megadott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
