193531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193531 ridot, kloroformot, széntetrakloridot, 1,2-diklór-etánt, klór-benzolt, továbbá aceíonitrilt. Egy kedvező eljárás szerint a (Vili) általános képletű vegyületet 10—20%-os feleslegben reagáltatjuk toluolos közegben 10°C hőmérsékleten. A (VI) általános képletű szulfokloríd-származékok elszappanosításához vizet vagy vizes szervetlen vagy szerves sav-oldatot, igy pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat p-toluolszulfonsavat használunk, adott esetben egy oldószer hozzáadásával, (mint metanol, etanol, aceton) —20 — 100°C közötti hőmérsékleten. Célszerűen 0—80°C hőmérsékleten dolgozunk 1—2 n sósavban. Az elszappanosításnál képződött szulfonsav nem stabil, S03-ra és (V) általános képletű nitrovegyületekre bomlik szét (R3 = H). E vegyületet adott esetben egy (R4-C0)2-0 általános képletű savanhidriddel, előnyösen közömbös oldószerben így toluolban, metilén-kforidban vagy acetonitrilben —20 és +50°C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióhoz katalitikus mennyiségű erős, szervetlen vagy szerves savat, így pl. koncentrált kénsavat, metánszulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat használunk; ily módon olyan (V) általános képletű vegyületeket kapunk,, ahol R3 jelentése -CO-R4 csoport. Egy kedvező megoldás szerint a savanhidridet feleslegben vesszük, a reakciót 0 és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük katalizátorként koncentrált kénsavat alkalmazva. Az (V) általános képletű nitro-vegyületeket pl. Raney nikkellel, valamely oldószerben, például metanolban, dimetil-formamidban, normál nyomáson vagy nyomás alatt autoklávban redukálva (II) általános képletű amino-vegyületekhez jutunk. Az a) eljárásváltozatnál a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű izotiocianát-karboxilátokkal való reakcióját oldószerben, vagy annak hozzáadása nélkül —20 és 140°C hőmérséklet között végezzük. Oldószerként figyelembe jöhetnek az alábbiak: diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, ecetsav-etil-észter, aceton, butanon, toluol, xilol, klór-benzol, metilén-klorid, kloroform, széntetrakiorid, 1,2-diklór-etán, metanol, etanol, izopropanol, 2-metoxi-etanol. A reakciót célszerűen ekvimoláris mennyiségű vagy kismértékű feleslegben alkalmazott (10—20% felesleg) izotiocianát-karboxiláttal végezzük 20—50°C hőmérsékleten dioxánban vagy etil-acetátban. A b) eljárásváltozatot oly módon végezzük, hogy valamely (II) általáns képletű amino-származékot egy (IV) általános képletű izotiokarbamid-karboxilátta! reagáltatunk oldószerben valamely sav jelenlétében 0—120°C hőmérsékleten. Oldószerként elsősorban poláros oldószerek jönnek figyelembe, így pl. víz, etanol, izopropanol, butanol, 2-metoxi-etanol, vagy 3 például etil-acetát, dioxán, toluol, kloroform vagy ezek elegye. A savak közül szervetlen vagy szerves savak jönnek számításba: sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, p-toluolszulfonsav. A reakciót előnyösen metanolban, vagy étil-acetáttal készült elegyben, jégecet vagy p-toluolszulfonsav hozzáadása után, az .elegy forráspontjának hőmérsékletén, visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Z jelentése =NCOOR' csoport [(b) eljárásváltozat] tautomer alakban fordulhatnak elő (A reakcióvázlat szerint). Az (Î) általános képlet magában foglalja a tautoméreket és ezek elegyét is. A találmány szerinti (I) általános képletü új szubsztituált benzolszulfonsav-észterek éitékes gyógyászati hatóanyagok, amelyek emberek és állatok parazitás megbetegedései ellen hasznosíthatók. E vegyületek alkalmazhatók különféle férgek így pl. Haemonchus, Tricbostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Chabertia, Strongyloides, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ancylostoma, Ascaris és Heterakis továbbá Fasciola ellen. Különösen jó hatást lehet elérni a gyomor-béltraktusban fellépő férgek, a tüdőférgek, és a májpiócák ellen, amelyek elsősorban a ház körüli állatokat támadják meg. Ezért a találmány szerinti vegyületeket eredményesen lehet alkalmazni az állatgyógyászatban. Az (I) általános képletű vegyületeket testsúly kilogrammonként 0,1—50 mg dózisban adhatjuk 1 —14 napig. Orális felhasználásra készíthetünk tablettákat, drazsékat, kapszulát, labdacsokat, porokat, granulátumot, pasztákat. A készítményekhez a szokásos segéd- vagy hordozóanyagokat, így keményítőt, cellulózport, taI- kumot, magnézium-sztearátot, cukrot, zselatint, kalcium-karbonátot, finom szemcsés kovasavat, karboximetil-celluiózt, vagy hasonló anyagot használhatunk. A találmány szerinti készítmények nemcsak orálisan alkalmazhatók, hanem parenterálisan is. Parenterális felhasználásra készíthetünk oldatokat, így 1. olajos oldatokat. Ezek készítéséhez használhatunk szezámolajat, olívaolajat vagy szintetikus triglicerideket, adott esetben valamely antioxidáns így tokoferol hozzáadásával és/vagy felületaktív anyagok, mint pl. szorbitán-zsírsav-észterek alkalmazásával. Ezenkívül készíthetünk vizes szuszpenziókat, ezek előállításához etoxilezett szorbitán-zsírsav-észtereket és/ /vagy a sűrűséget fokozó anyagokat, így pl. polieilénglikolt, vagy karboximetilcellulózt használhatunk. A találmány szerinti készítmény koncentrációja az állatgyógyászati készítmények esetében 0,5—25 súly % között van; a humán gyógyászatban 20—80 súly% hatóanyagot tartalmazó készítményeket állíthatunk elő. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
