193523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[2'-hidroxi-3'-(1,1-dimetil-propil-amino)-propoxi]-béta-fenil propiofenon előállítására
193523 6 ban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban vagy valamely éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban keverjük. A jobb kristályosodás elérése céljából a fenti oldószerek keverékeit is használhatjuk. Az I képletű vegyület savaddíciós sóinak gyógyászatilag elfogadható vizes oldatait elkészíthetjük vizes savoldatban. Az I képletű vegyület savaddíciós sóit önmagában ismert módon, például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel a szabad bázissá alakíthatjuk. A szabad bázisból további sókat állíthatunk elő, ha a bázist szervetlen vagy szerves savakkal, főképpen a terápiásán alkalmazható sók képzéséhez megfelelő savakkal reagáltatjuk. Az új vegyületnek fenti és más sói, így a pikrátja alkalmasak a szabad bázis tisztítására, amikor is a szabad bázist sóvá alakítjuk, ezt elkülönítjük és a bázist a sóból újra felszabadítjuk. A találmány tárgyát képezi továbbá orális, rektális, intravénás vagy intramuszkuláris beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek a szokásos hordozó- és hígítóanyagokon kívül hatóanyagként az I képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját tartalmazzák. A találmány vonatkozik továbbá az új vegyületnek vagy fiziológiásán elfogadható sóinak az alkalmazására szívritmuszavarok kezelésében. A gyógyszerkészítményeket a hagyományos eljárásokkal állítjuk elő, a szokásos szilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítóanyagokkal és a hagyományos gyógyszerészeti segédanyagokkal a kívánt alkalmazási formának megfelelő dózisokban. A legelőnyösebb készítmények az orális beadásra alkalmas, dózisegység formájú gyógyszerkészítmények. Ezek a gyógyszerformák például a tabletták, filmbevonatú tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók vagy késleltetett hatású készítmények. A parenterális készítmények, így az injekcióoldatok természetesen szintén megfelelnek. Egy másik gyógyszerforma, amit meg kell említeni például a kúpok. A megfelelő tablettákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, így inert hígítóanyagokkal, például dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, polivinilpirrolidonnal, a szétesést elősegítő szerekkel, így gabonakeményítővel vagy alginsavval, továbbá kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosító anyagokkal, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy a késleltetett hatás elérését szogáló szerekkel, így karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetát-ftaláttal vagy polivinilacetáttal keverjük. A tabletták több rétegből állhatnak. 5 A drazsékat megfelelő módon előállíthatjuk drazsémagok bevonásával. A magokat a tabletták készítéséhez hasonlóan állítjuk elő és bevonjuk ezeket a drazsék bevonásához általában használt készítményekkel, amelyek tartalmaznak polivinilpirrolidont vagy sellakot, gumiarábikumot, talkumot, titándioxidot vagy cukrot. A drazsé bevonata is több rétegből állhat, amelyhez a tablettákkal kapcsolatban említett segédanyagokat használhatjuk. Az oldatok vagy szuszpenziók, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazzák, tartalmazhatnak még ízesítő anyagokat, így szacharint, ciklamátot vagy cukrot és például aromaanyagokat, így vanillint vagy narancskivonatot, továbbá szuszpendálószereket, így nátrium-karboximetil-cellulczt vagy konzerválószereket, így p-hidroxi-benzoátokat. A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot inert hordozóanyaggal, például laktózzal vagy szorbittal keverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Megfelelő kúpokat állíthatunk elő úgy, hogy a hatóanyagot megfelelő hordozóanyagokkal, így semleges zsírokkal vagy polietilénglikollai vagy ezek származékaival keverjük. Embernek beadva egy dózis lehet: 0,5—5 mg/kg orális beadásnál 0,05—2 mg/kg intravénás beadásnál, 0,1—3 mg/kg intramuszkuláris beadásnál 0,5—10 mg/kg rektális beadásnál A.H.J. Hapke és E. Prigge, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) (az idézett hely) által ’eírt fentemlített körülmények között modell aritmiában alkalmazva az I képletű vegyület, vagyis a 2-[2’-hidroxi-3’-(l,l-dimetil-propil-amino) -propoxi] -ß-fenil-propiofenon (diprafenon) meglepő módon már 0,05 mg/kg intravénás dózis alkalmazással aritmia elleni hatást mutat, ami azt jelenti, hogy a propafenon referenciaanyag szükséges dózisának a huszadrészével. Ezt a meglepően nagy aritmia elleni hatást nem kíséri hasonlóképpen megnövekedett toxicitás. Ezt az I táblázat szemlélteti, ahol a vegyületek LD50 értékeit hasonlítjuk össze patkányokon és kutyákon végzett kísérletek alapján. I. táblázat LD50 (mg/kg) Propafenon-Diprafenon-HCl-HCl Patkány i.v. Patkány őrá-18,8 16,9 lis 760 1080 Kutya i.v. 15,0 10,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
